達(dá)英-35聯(lián)合胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征療效研究

蘇雅琴

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)病率約為8%～13%[1]。PCOS以月經(jīng)紊亂、不孕、雄激素過(guò)多等癥狀為臨床表現(xiàn)，遠(yuǎn)期可發(fā)展為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，即一組主要包括肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常的綜合征[2]。有研究報(bào)道PCOS患者的胰島素抵抗是引起代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，161例3年以上病史的PCOS患者的代謝綜合征發(fā)病率高達(dá)43%(高于普通人群的24%)，其中HDL-C降低的發(fā)生率為68%、體質(zhì)量指數(shù)增高的發(fā)生率為67%、高血壓為45%、高血糖為4%[3]。目前臨床上將藥物治療作為主要治療方法，其中雌孕激素聯(lián)合的口服避孕藥(combined oral contraceptive pill，COCP)和胰島素增敏劑等藥物能夠降低高雄激素水平、緩解胰島素抵抗等問(wèn)題，從而改善PCOS患者的臨床癥狀，并達(dá)到助孕目的[4]。本研究將達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)與胰島素增敏劑二甲雙胍(Metformin)聯(lián)合用于PCOS患者的的治療，通過(guò)總結(jié)相關(guān)病例資料，探討該療法的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將石家莊市第一醫(yī)院婦科2016年1月至2019年1月診治的PCOS患者作為研究對(duì)象，依就診順序?qū)⒒颊呔幪?hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為2組：聯(lián)合用藥組采用達(dá)英-35+Metformin的治療方案，對(duì)照組僅采用達(dá)英-35治療。每組樣本量均擬定為60例，考慮到刪失情況，每組多納入20%(為72例)。聯(lián)合用藥組入組72例患者中失訪3例、未按要求實(shí)施治療4例，共納入65例；平均年齡(32.4±3.7)歲；體重指數(shù)(26.4±3.6)kg/m2。對(duì)照組入組72例患者中失訪2例、未按要求實(shí)施治療2例，共納入68例；平均年齡(32.9±4.0)歲；體重指數(shù)(25.8±3.5)kg/m2。2組平均年齡、體重指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽署相關(guān)知情同意，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合專家共識(shí)[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初治PCOS患者或近半年內(nèi)未接受過(guò)相關(guān)治療；③存在月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)/不規(guī)則子宮出血癥狀；④以排卵障礙為主要原因的不孕；⑤患者依從性好，資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于男性因素、輸卵管因素等原因引起的不孕；②合并子宮(含宮頸)、輸卵管卵巢等其他婦產(chǎn)科器質(zhì)性疾病者；③合并其他內(nèi)分泌紊亂疾病情況者；④肝腎功能或凝血功能障礙者；⑤存在心腦血管、呼吸、消化等嚴(yán)重內(nèi)科合并癥無(wú)法配合治療者；⑥相關(guān)藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 聯(lián)合用藥組治療方法:①藥物：達(dá)英-35(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114)：每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg；Metformin(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)：鹽酸二甲雙胍片。②用法：每月行經(jīng)期第5天起口服達(dá)英-35,1片/晚，每個(gè)月經(jīng)周期連用21 d(3周)；同時(shí)聯(lián)合口服鹽酸二甲雙胍片500 mg，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期后采用超聲、抽血檢測(cè)等方法評(píng)估療效。

1.3.2 對(duì)照組治療方法:僅口服達(dá)英-35治療，使用藥物和用法用量同聯(lián)合用藥組。

1.4 觀察指標(biāo) (1)記錄2組病例治療前后性腺激素水平變化情況：血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)水平。(2)觀察2組治療后3個(gè)月并記錄臨床癥狀緩解情況，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①有效：月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)/不規(guī)則子宮出血明顯改善，月經(jīng)周期恢復(fù)大致正常，血清T水平恢復(fù)正常；②部分有效：月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)/不規(guī)則子宮出血有所改善，基本建立月經(jīng)周期，血清T水平顯著改善但未達(dá)正常范圍；③無(wú)效：臨床癥狀未見改善，血清激素水平無(wú)明顯變化。(3)觀察2組治療后3個(gè)月排卵情況，治療后1年內(nèi)妊娠情況以及惡心、嘔吐、眩暈、肝功能異常等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后性腺激素水平變化情況比較 治療前，2組病例血清LH、FSH和T水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，聯(lián)合用藥組血清LH、FSH和T水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

項(xiàng)目聯(lián)合用藥組(n=65)對(duì)照組(n=68)t值P值LH(mU/ml) 治療前12.9±3.512.6±3.70.4790.632 治療后6.2±1.3?8.8±2.4?7.718<0.001FSH(mU/ml) 治療前6.1±1.15.9±1.21.0010.318 治療后3.9±1.0?5.3±1.4?6.609<0.001T(nmol/L) 治療前6.8±1.96.6±2.10.5750.566 治療后2.0±0.7?2.8±1.2?4.668<0.001

注：與治療前后比較，*P<0.05

2.2 臨床癥狀緩解情況比較 聯(lián)合用藥組有效者15例(23.1%)，部分有效者42例(72.3%)，有效率為95.4%；對(duì)照組有效者13例(19.1%)，部分有效者41例(60.3%)，有效率為79.4%；聯(lián)合用藥組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.606，P=0.006)。見表2。

表2 聯(lián)合用藥組與對(duì)照組臨床癥狀緩解情況比較 例(%)

2.3 2組排卵率、妊娠率及并發(fā)癥發(fā)生情況比較與對(duì)照組比較 聯(lián)合用藥組排卵率更高、妊娠率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者有明顯的家族聚集性，如具有肥胖、2型糖尿病、脂溢性脫發(fā)、高血壓等家族史者，其PCOS的發(fā)生率較高[6-9]。目前發(fā)現(xiàn)可能與PCOS發(fā)生有關(guān)的基因主要有以下幾類:(1)與甾體激素合成和作用相關(guān)的基因，如膽固醇側(cè)鏈裂解酶CYP11A、CYP17、CYP19、CYP21等；(2)與促性腺激素作用和調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，如LH受體基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因、SHBG基因等；(3)與糖代謝和能量平衡相關(guān)的基因，如胰島素基因、胰島素受體基因、IRS基因、鈣激活酶基因、胰島素樣生長(zhǎng)因子系列基因、PPAR-γ、Calpain-10基因等；(4)主要組織相容性位點(diǎn)；(5)編碼炎性因子的基因：PON-1基因、TNF-α、TNFR2基因、IL-6基因等;(6)調(diào)節(jié)基因和表型表達(dá)的一些遺傳結(jié)構(gòu)變異，如端粒酶等[10]。此外，PCOS患者的高胰島素或高血糖血癥可能通過(guò)影響胎兒宮內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致子代出生后生長(zhǎng)發(fā)育及代謝異常;并且出生后飲食結(jié)構(gòu)、生活方式也可以影響PCOS的發(fā)生、發(fā)展。

表3 聯(lián)合用藥組與對(duì)照組排卵率、妊娠率及并發(fā)癥發(fā)生情況比較結(jié)果 例(%)

PCOS患者的藥物治療包括COCP、胰島素增敏劑、抗雄激素類藥物以及治療肥胖相關(guān)藥物等[11,12]。COCP除用于PCOS患者調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜，還能通過(guò)抑制垂體LH的合成和分泌，從而有效較低卵巢雄激素的產(chǎn)生，所含的雌激素成分可有效的促進(jìn)肝臟合成SHBG，進(jìn)而降低循環(huán)中雄激素的活性。本研究使用的達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)所含屈螺酮具有抑制卵巢和腎上腺雄激素合成酶的活性劑在外周與雄激素競(jìng)爭(zhēng)受體，因此不僅能有效降低卵巢雄激素的生成，而且也能抑制腎上腺雄激素的產(chǎn)生，并可阻止雄激素的外周作用，從而有效改善高雄激素體征。另外，達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)還通過(guò)抑制LH和雄激素水平縮小卵巢體積。本研究體會(huì)使用該藥時(shí)在撤藥月經(jīng)的第5天起服用，1片/d，用藥21 d/月，持續(xù)用藥3～6個(gè)月，50%～90%患者痤瘡可減少30%～60%，對(duì)部位深的痤瘡尤為有效，服藥6～9個(gè)月后能顯著改善多毛癥狀。胰島素增敏劑Metformin能夠降低循環(huán)中的胰島素水平，進(jìn)而減少卵巢及腎上腺來(lái)源的雄激素的合成，并能解除胰島素對(duì)肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白的抑制作用，進(jìn)而減少卵巢及腎上腺來(lái)源雄激素的合成、降低其外周活性。本研究體會(huì)Metformin降低雄激素作用的治療效果一般需3個(gè)月，持續(xù)服藥作用持久；服藥期間隨著胰島素及雄激素的下降，排卵功能可恢復(fù)，并使月經(jīng)周期恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)和具有規(guī)律性。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)胰島素抵抗是Metformin治療后排卵功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另外，Metformin可明顯增加非肥胖型PCOS和青春期PCOS患者排卵率(A類證據(jù))及妊娠率(B類證據(jù))，早孕期應(yīng)用Metformin對(duì)胎兒無(wú)致畸作用(A類證據(jù))[13]。

本研究將達(dá)英-35與胰島素增敏劑Metformin聯(lián)合用于PCOS患者的的治療，同時(shí)將單用達(dá)英-35病例作為對(duì)照組，以評(píng)估該治療方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果顯示：2組病例血清LH、FSH和T水平治療后均有顯著改善，但聯(lián)合用藥組血清激素水平改善更加明顯，同時(shí)聯(lián)合用藥組的臨床癥狀緩解情況更佳，且排卵率和妊娠率更高。達(dá)英-35為目前抗雄激素作用最強(qiáng)的COCP類藥物，所含的環(huán)丙孕酮具有抑制卵巢和腎上腺雄激素合成酶的活性、并在外周與雄激素競(jìng)爭(zhēng)受體，能夠同時(shí)降低腎上腺和卵巢的雄激素合成、阻止雄激素的外周作用，從而有效改善高雄激素血癥；此外與炔雌醇的聯(lián)合制劑能夠通過(guò)抑制LH和雄激素水平而縮小卵巢體積。Metformin能夠顯著改善存在胰島素抵抗PCOS患者的排卵功能、恢復(fù)規(guī)律性的月經(jīng)周期、促進(jìn)受孕。Teede等[14]的研究系統(tǒng)綜述了單獨(dú)使用COCP和與Metformin聯(lián)合方案應(yīng)用于PCOS治療的56項(xiàng)研究，結(jié)果表明：COCP治療有助于改善PCOS患者的高雄激素血癥并調(diào)節(jié)月經(jīng)癥狀；而聯(lián)合應(yīng)用Metformin則有助于緩解PCOS 相關(guān)的肥胖、糖尿病、糖耐量異常等代謝綜合征癥狀，尤其適用于BMI>25 kg/m2者以及生活方式干預(yù)和單獨(dú)使用COCP療效不佳者。李琴等[15]的研究將達(dá)英-35與Metformin聯(lián)合用于PCOS患者治療，結(jié)果顯示能夠有效改善患者卵巢功能、降低性激素水平，且安全有效，與本研究結(jié)論符合。筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，PCOS是一組臨床綜合征，以長(zhǎng)期無(wú)排卵和高雄激素血癥為基本特征，同時(shí)普遍合并胰島素抵抗，病程遷延加重可發(fā)展為代謝綜合征、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥[16]。因此，在治療過(guò)程中應(yīng)同時(shí)考慮控制月經(jīng)周期、降雄激素、降胰島素的基礎(chǔ)治療并聯(lián)合對(duì)糖耐量受損、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜病變、高血壓在內(nèi)并發(fā)癥的治療。有生育需求者，在上述治療仍未受孕情況下可給予促孕治療。Hamilton等[17]的研究指出PCOS患者的藥物治療應(yīng)以臨床癥狀為導(dǎo)向，根據(jù)不同個(gè)體需求采用“個(gè)體化”治療方案。

現(xiàn)將本研究一些經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下：(1)對(duì)于PCOS患者，在藥物治療同時(shí)應(yīng)叮囑患者合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、限制熱量攝入、并積極參加運(yùn)動(dòng)，一方面能夠降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，另一方面通過(guò)減重可以改善PCOS相關(guān)的代謝異常。(2)在長(zhǎng)期使用達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)和Metformin治療過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)藥物帶來(lái)的副作用。例如Metformin最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等，長(zhǎng)期使用有酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。而使用激素類藥物應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能指標(biāo)，目前尚無(wú)高級(jí)別臨床證據(jù)證明上述聯(lián)合用藥方案能夠增加患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)對(duì)于有生育要求的PCOS無(wú)排卵女性，在病情好轉(zhuǎn)后建議積極進(jìn)行孕前咨詢,要考慮到肥胖、高雄激素血癥、年齡、卵巢體積和月經(jīng)異常等因素對(duì)妊娠結(jié)局的影響，選擇合適的時(shí)機(jī)和方式受孕。(4)PCOS患者應(yīng)樹立長(zhǎng)期管理理念，若 PCOS 患者具有早發(fā)心血管疾病家族史、吸煙史、IGR/2 型糖尿病、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、肥胖(尤其是中心性肥胖)等危險(xiǎn)因素，應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。例如PCOS合并IGR者則建議每年進(jìn)行 OGTT 檢查，已經(jīng)診斷 2 型糖尿病,要給予適當(dāng)?shù)慕堤侵委?若合并血脂異常建議每3～6個(gè)月復(fù)查，如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危風(fēng)險(xiǎn)因素,檢查頻率應(yīng)該增加。而對(duì)于肥胖、高胰島素血癥、糖尿病及年輕長(zhǎng)期不排卵的 PCOS 患者,子宮內(nèi)膜增生或內(nèi)膜癌的發(fā)生明顯增加,應(yīng)定期婦科超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜[18]。