血清胱抑素C水平與慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療臨床預(yù)后的相關(guān)性分析

李小倩

心力衰竭是由于各種原因引起的心肌損傷，造成心室結(jié)構(gòu)和功能的異常，最后導(dǎo)致心室泵血或充盈能力下降。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指心力衰竭的持續(xù)狀態(tài)，其作為心血管疾病的發(fā)展的終末期階段也是心血管疾病致死的主要原因。由于運(yùn)功耐力下降大多數(shù)CHF患者可出現(xiàn)呼吸困難、乏力，而受到體液潴留的影響，患者還可產(chǎn)生腹部或下肢水腫，或者并發(fā)肺瘀血、腎衰竭、肝硬化等，進(jìn)而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此該病已成為目前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一[1,2]。CHF的治療目的為緩解疾病進(jìn)程，可針對冠心病、高血壓和老年性退行性心瓣膜病等病因進(jìn)行針對性治療，目前臨床上以應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌制劑輔以抗血小板及他汀類調(diào)脂藥物為主要治療原則。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)是一種在傳統(tǒng)心臟起搏器治療基礎(chǔ)上新增的一類雙心室起搏治療手段，可糾大部分患者心功能，改善其臨床癥狀，進(jìn)而有效的降低其慢性心力衰竭患者的死亡率和再住院率，近年來其療效得到公認(rèn)，也被廣泛應(yīng)用于臨床治療[3]。然而盡管嚴(yán)格遵循CRT指南對患者進(jìn)行治療，但少部分患者采用CRT治療后效果不盡人意。相關(guān)研究顯示術(shù)前篩選出符合CRT治療征患者，對于改善預(yù)后、節(jié)約醫(yī)療資源有重要意義[4]。既往常采用心功能指標(biāo)、心電圖等對CRT的臨床療效進(jìn)行評估，而對于生化指標(biāo)方面的評估項(xiàng)目研究較少。血清胱抑素C(cystatin C，CysC)作為評估腎臟功能的靈敏指標(biāo)，其含量升高被認(rèn)為與腎臟功能發(fā)生損傷的表現(xiàn)；此外CysC也是獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素及腎功能以外的心血管事件預(yù)測因子，在多種心血管疾病發(fā)生的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[5]。目前國內(nèi)外臨床上關(guān)于CysC與CHF 行CRT患者預(yù)后的研究較少，本研究通過對我院就診收治的82例CHF行CRT植入術(shù)的患者做回顧性分析，分析血清CysC水平與慢性心力衰竭(CHF)患者心臟再同步化治療臨床預(yù)后的相關(guān)性。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過對我院2013年1月至2016年7月就診收治的82例CHF行CRT植入術(shù)的患者臨床資料做回顧性分析，根據(jù)患者入院時(shí)的血清CysC水平分為低CysC組(即CysC<1.25 mg/dl)42例，高CysC組(即≥1.25 mg/dl)40例。全因死亡和心力衰竭再住院為隨訪終點(diǎn)。其中低CysC組男20例，女22例；年齡47～76歲，平均年齡(60.18±4.73)歲；高CysC組男21例，女19例；年齡46～78歲，平均年齡(60.23±4.75)歲。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《中國慢性心力衰竭》(2007版)中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]及歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南中[7]CRT治療的適應(yīng)癥；②患者均無意識障礙；③臨床資料完整者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性感染或血液性系統(tǒng)疾病者；②心、肝、腎功能障礙者；③合并惡性腫瘤者；④合并其他嚴(yán)重疾患等導(dǎo)致預(yù)估壽命在1年內(nèi)者；⑤嚴(yán)重出血傾向者。

1.3 方法 記錄所有患者的基本資料，包括年齡、性別、病程、心電圖、X線胸片、心臟超聲指標(biāo)、藥物治療方案、入院時(shí)NYHA心功能分級等等，所有患者均常規(guī)行CRT治療。統(tǒng)計(jì)各組隨訪時(shí)間內(nèi)預(yù)后情況，分析評價(jià)CRT術(shù)后患者心力衰竭再住院和全因死亡的影響因素。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)：抽取患者空腹靜脈血3 ml，離心后取血清，采用免層析法，儀器選用SSJ-2型多功能免疫檢測儀，測定方法線性范圍：200～15 000 pg/ml。試劑盒購自瑞萊生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，測定值<250 pg/ml為正常值。

1.4.2 CysC：儀器采用日立ZX7M-7180型全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，抽取患者空腹靜脈血3 ml，37℃水浴3 min，離心(1 500 r/min，5 min)取血清，置于-70℃冰柜中保存，待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測各組患者CsyC濃度水平，嚴(yán)格按照試劑盒檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作。測定值≤1.0 mg/L為正常值。

1.4.3 左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)：超聲心動圖指標(biāo)采用邁瑞Mindray DC-N2s型彩色多普勒超聲心動儀進(jìn)行檢測，頻率1.7～3.3 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位，囑其保持平靜呼吸，接連胸導(dǎo)聯(lián)心電圖。使用M5s探頭于胸骨旁及心尖部，記錄二位狀態(tài)下胸骨旁左心室長軸切面、左心室短軸切面、心尖四腔切面、心尖二腔切面及心尖左心長軸切面的三個(gè)完整心動周期動態(tài)圖像以及左心室長軸M型靜態(tài)圖像。使用4 V探頭于心尖部，調(diào)整扇角、增益，使取樣范圍包容整個(gè)左心室，得到心尖四腔、兩腔及左心長軸切面的理想圖像后，囑患者屏住呼吸，采集連續(xù)3個(gè)心動周期的錐形圖像后組成左心室的完整三維容積圖像。在軟件下獲得患者LVEF。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 隨訪至2017年8月，共有17例(20.73%)死亡，28例(34.15%)發(fā)生心力衰竭再住院。2組性別比、年齡、病程、既往冠心病史、心房顫動、左束支傳導(dǎo)阻滯、藥物治療(ACEI/ARB、β受體阻滯劑、洋地黃、利尿劑)、AST、ALT及入院時(shí)NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級例數(shù)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高CysC組的NT-proBNP水平高于低CysC組，ACEI/ARB類藥物使用率、LVEF值、NYHA心功能Ⅱ級人數(shù)少于低CysC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 患者CRT術(shù)后全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析 高水平的CysC、NT-proBNP、AST是CRT患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ACEI/ARB是其獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 CRT患者全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析

2.3 CRT術(shù)后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析 高水平的CysC、NT-proBNP是CRT患者發(fā)生心力衰竭再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRT術(shù)后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析

2.4 CysC水平與NT-proBNP水平、LVEF值的相關(guān)性分析 CysC水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.524，P=0.021)，與LVEF值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.519，P=0.024)。

3 討論

CHF是各種心臟病的最終發(fā)展階段，將引起呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等功能，甚至發(fā)展為急性心肌梗死，因此該癥患者往往預(yù)后欠佳[8]。流行病學(xué)資料顯示，全球CHF患者達(dá)2 250萬，且每年新增病例數(shù)約為200萬。近年來隨著我國人口老齡化的加重，CHF的發(fā)病率也隨之增加，其已經(jīng)成為威脅我國公眾生命健康的重要疾病之一，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。CRT是CHF患者常用治療方法，適應(yīng)癥如下：120 ms，左心室的射血分?jǐn)?shù)35%，NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級心衰，充分藥物治療無效的患者。經(jīng)大量臨床應(yīng)用證明，CRT可有效的改善患者心功能，進(jìn)而充分提高預(yù)后及生活質(zhì)量。但在CRT的治療中，仍存在少部分患者療效較為遺憾，其臨床癥狀未得到改善，本研究隨訪至2017年8月，結(jié)果顯示共有17例死亡，28例發(fā)生心衰再住院，其復(fù)發(fā)率及死亡率分別為34.15%、20.73%，故對于術(shù)前篩選出符合CRT治療征最佳人群非常必要[9,10]。

CHF患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活、血流動力學(xué)紊亂及長期應(yīng)用利尿劑等可損傷腎臟，故在臨床上常把肌酐、尿素氮等作為評估腎功能靈敏指標(biāo)，但是在腎小球輕度損傷和或損傷處于早期時(shí)，因腎臟的代償及儲備功能，可使肌酐、尿素氮水平升高不明顯或仍處于正常，導(dǎo)致肌酐、尿素氮等指標(biāo)對于腎功能評價(jià)的靈敏度下降[11,12]。只有當(dāng)腎臟嚴(yán)重受損才能出現(xiàn)肌酐、尿素氮水平明顯變化，故其不能有效的預(yù)測腎臟早期損害[13]。但是由于腎臟和腎器官之間有復(fù)雜的雙向關(guān)系，腎臟的儲備功能也就成為了影響CHF患者長期預(yù)后的重要因素之一，因此尋求準(zhǔn)確的敏感度高的指標(biāo)評價(jià)腎臟儲備功能對評估預(yù)判CHF患者預(yù)后有重要意義[14]。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其在機(jī)體中的產(chǎn)生率較為恒定，機(jī)體各組織器官核細(xì)胞均可產(chǎn)生。與此同時(shí)CysC在膠原降解過程中發(fā)揮著重要的作用，因而部分學(xué)者認(rèn)為 CysC可能是通過參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑，減慢基質(zhì)代謝，阻止膠原蛋白的分解，從而參與心功能衰竭的發(fā)生與發(fā)展[15]。腎小球?yàn)V過是清除循環(huán)中的CysC唯一途徑，在近曲小管基本被完全分解和吸收，不會重新回到血液之中，故腎小球?yàn)V過率是決定CysC濃度的唯一因素。而且CysC濃度不會受到患者的飲食習(xí)慣、年齡、性別或炎癥疾病等各種外來因素的影響，具有極高的穩(wěn)定性，因此其對于腎小球?yàn)V過膜通透性早期變化及腎小球早期病變的診斷具有較高的靈敏度，也成為了近些年新興的評估腎功能的特異性生化指標(biāo)[16]。心室重構(gòu)作為CHF發(fā)生的病理基礎(chǔ)，而細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)及心肌重構(gòu)又是心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，心肌膠原合成與降解失衡是細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的發(fā)生的主要機(jī)制，當(dāng)心肌膠原降解多于合成時(shí)，可破壞生理膠原支架，當(dāng)心肌膠原合成多于降解時(shí)，可引起心肌纖維化，因此干預(yù)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)已成為多種藥物治療CHF的共同作用機(jī)制。此外，近年來隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)CysC和抑制酶前體活性、炎性反應(yīng)發(fā)生、心血管系統(tǒng)的病理生理過程密切相關(guān)，是獨(dú)立于腎功能和其他危險(xiǎn)因素之外的心血管不良事件發(fā)生的重要預(yù)測因子，其也成為了反應(yīng)腎功能、心力衰竭程度的重要指標(biāo)[17]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，CysC是老年心血管疾病發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者中的CysC水平明顯高于無梗死患者，可作為預(yù)測老年心血管疾病發(fā)生的及死亡的靈敏生化指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示：高CysC組的NT-proBNP水平高于低CysC組，ACEI/ARB類藥物使用率、LVEF值、NYHA心功能Ⅱ級人數(shù)少于低CysC組(P<0.05)；表明CRT患者血清CysC水平與病情發(fā)展呈顯著的正相關(guān)性，也就是說CysC水平越高，患者病情越嚴(yán)重，其對于病情的發(fā)展有重要的評估價(jià)值。

而在本研究CRT患者術(shù)后全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析結(jié)果中，顯示ACEI/ARB使用率高是其保護(hù)因素可提示為心衰患者的疾病進(jìn)展和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)情況密切相關(guān)[19]，在既往尹杰[20]通過選取125例慢性心力衰竭患者，對其住院期間及出院6月內(nèi)病死率和再住院率進(jìn)行觀察，分析慢性心力衰竭患者預(yù)后是否受到血清胱抑素C水平影響，而對血清胱抑素C水平慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的臨床研究中的結(jié)果顯示：高水平CysC是CHF近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=21.854，95% CI:8.978～53.227，P<0.05)，在臨床上可作為慢性心力衰竭患者近期病死率增加的預(yù)測因子。而類似的，既往方存明等[21]通過研究155例肌酐正常的滿心心力衰竭患者血清CysC、NT-proBNP水平，探討慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化與預(yù)后的關(guān)系研究中，結(jié)果顯示：Cys C 和 NT-Pro BNP 兩種生化指標(biāo)的最佳截點(diǎn)預(yù)測死亡事件的敏感性和特異性較接近，是預(yù)測慢性心力衰竭患者死亡事件的重要指標(biāo)；并且兩種指標(biāo)呈直線相關(guān)，也符合本研究結(jié)果。在本研究CRT術(shù)后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析結(jié)果中，可提示為提高CRT患者營養(yǎng)狀況、改善肝腎功能可改善CRT患者預(yù)后。這也和既往楊繩文等[22]研究結(jié)果相符。而NT-proBNP在臨床上常用于評估CHF患者心功能情況及預(yù)后，特異度較高，也與唐園園等[23]研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果還示：CysC水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)關(guān)系，CysC水平與LVEF值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。NT-proBNP水平、LVEF值是臨床上常用于反映CHF患者預(yù)后的靈敏指標(biāo)，已得到廣泛認(rèn)可[24]。進(jìn)一步可表明CysC與CHF患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為評估其預(yù)后的靈敏指標(biāo)[25]。

綜上，CysC水平高低可反映心衰CRT患者的病情預(yù)后情況，對于術(shù)前CysC水平較高的心衰CRT患者發(fā)生心衰再住院和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)性較高，臨床應(yīng)提前干預(yù)，可提高CRT治療療效。但是臨床上對于CysC具體臨界值尚未明確，本研究不足之處在于僅以1.25 mg/dl為臨界值，若要明確研究結(jié)論還需臨床進(jìn)一步加大樣本含量并且延長研究時(shí)間進(jìn)行探討；此外對于CysC對心血管疾病的確切作用機(jī)制尚處于初步研究階段，還需進(jìn)一步探討。