腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的臨床特點分析

方輝龍,楊元興,李黎明

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，天津300052）

腎臟血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）通常被認為是一種良性錯構(gòu)瘤，世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）在2004年發(fā)布的腎臟腫瘤組織學分類中指出，有兩種類型的腎臟AML：經(jīng)典型和上皮樣。經(jīng)典型AML 是良性腫瘤，由不同比例的脂肪組織、異常增生的血管和平滑肌細胞構(gòu)成。上皮樣AML 的組織學特征與經(jīng)典型AML 不同，它主要由上皮樣細胞組成，并且含有經(jīng)典型AML的3種成分，脂肪成分少。腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（epithelial angiomyolipoma，EAML）被認為是潛在的惡性間葉性腫瘤，部分患者可能存在局部復發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移風險，預后不良。由于EAML發(fā)病率較低，在臨床上少見，目前臨床醫(yī)生對其疾病的認識是不足的。本研究收集天津醫(yī)科大學總醫(yī)院2012年6月-2018年11月入院手術治療的10例EAML 患者的臨床資料，進行病例總結(jié)和分析，以系統(tǒng)地闡明EAML 的臨床表現(xiàn)、影像特點、病理特征、治療和預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析天津醫(yī)科大學總醫(yī)院在2012年6月-2018年11月收治的EAML 患者的臨床資料，共10例患者。其中女性9例，男性1例。年齡最大69 歲，最小17 歲，平均年齡36 歲。10例患者既往均無結(jié)節(jié)性硬化癥病史。臨床表現(xiàn)為患側(cè)腰部疼痛或脹痛不適6例，其中1例入院后出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，1例伴有惡心、嘔吐；右側(cè)上腹部疼痛2例，其中1例伴有嘔吐；腹脹、腹痛伴無痛性肉眼血尿1例；左上腹腫物進行性增大，伴腹脹1例；3例在體檢時發(fā)現(xiàn)，其中1例伴有低熱。入院后術前化驗尿常規(guī)潛血陽性4例，血常規(guī)化驗血紅蛋白提示貧血5例，腎動態(tài)顯像提示患側(cè)腎功能受損3例。其余化驗檢查未見明顯異常。

1.2 方法

1.2.1 影像學檢查 所有患者術前行影像學檢查，腫瘤位于右側(cè)6例，左側(cè)4例。腫瘤直徑最大約15.1cm，最小約3.1 cm，平均直徑約9.8 cm。10例均行彩超檢查，超聲提示囊實性包塊4例，混雜低回聲團塊、其內(nèi)可見液性暗區(qū)1例，回聲不均勻、內(nèi)可見無回聲區(qū)的中強回聲包塊3例，中低回聲團塊1例，較強回聲團塊1例。7例超聲提示腫塊邊界較清楚，1例腫塊包膜稍厚不光滑，2例超聲未描述腫塊邊界情況。所有患者CT 平掃可見腫塊內(nèi)含有脂肪成分5例，7例行CT 增強檢查，2例增強后呈明顯強化，1例中度強化，2例不均勻強化，2例未見明顯強化，4例腫塊邊界欠清（圖1）。所有患者均未見腎靜脈、下腔靜脈血栓，未見淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。本組患者僅有3例行MRI 檢查，表現(xiàn)為等T1短T2信號影，呈不均勻增強。根據(jù)彩超、CT 或MRI 影像學檢查，結(jié)合臨床癥狀，術前診斷腎臟血管平滑肌脂肪瘤6例，其中5例合并出血，診斷腎脂肪肉瘤1例，診斷腎癌1例，診斷腹膜后惡性腫瘤1例，診斷腎囊實性占位，考慮腎積膿可能性大1例。

圖1 腎臟CT 平掃和增強Fig 1 Renal CT plain scan and enhancement

1.2.2 手術方法 10例均采用手術切除治療。1例術前考慮右腎癌，腫瘤大小約3.1 cm×2.5 cm，考慮腫瘤體積較小，同時為了更好的保留患者的腎功能，采取“腹腔鏡右腎部分切除術”；1例術前考慮右腎脂肪肉瘤，術中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤基底與腎臟背側(cè)關系密切，無法分離，將腫物大部游離后予以切除，送冰凍病理檢查，冰凍病理結(jié)果考慮脂肪肉瘤，手術行“右腎根治性切除術”；1例術前診斷腎囊實性占位，腫瘤大小約12.8 cm×10.9 cm，患者入院后第1天即出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，給予抗感染、退熱等處理，入院后第2 天在超聲引導下行“右腎區(qū)囊性占位穿刺術”，并留置引流管，引出膿液送細菌培養(yǎng)，繼續(xù)給予抗感染、退熱、補液等處理，患者仍反復發(fā)熱，臨床考慮腎積膿可能性大，遂于入院后第4 天行“右腎切除術”。1例術前考慮左腹膜后惡性腫瘤，術中發(fā)現(xiàn)腫瘤后上方約直徑2.0 cm 范圍與左腎下極延續(xù)，難于分離，距侵犯處約1.0 cm 楔形切除左腎下極腎組織，此患者手術方式為“左腹膜后腫物切除+左腎部分切除術”。術前考慮腎臟AML 合并出血5例，其中2例行“腹腔鏡腎部分切除術”，3例行“開放性腎部分切除術”。術前1例未出血的腎臟AML 行“腹腔鏡腎部分切除術”。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷及免疫組化結(jié)果 多數(shù)腫瘤大體標本呈灰褐色、灰黃色，切面呈灰黃、灰紅、灰褐色相間，部分病灶內(nèi)部可發(fā)生出血、壞死以及囊性變。其中5例腫瘤標本可以見到局部出血灶以及壞死組織，1例腫瘤標本可見繼發(fā)性慢性膿腫形成，3例腫瘤可見異型細胞成份，核分裂象可見。10例病例均行HMB-45 和SMA 免疫組化染色。在HMB-45染色中，8例呈陽性反應，1例廣泛陽性，1例少數(shù)細胞陽性。在SMA 染色中，5例呈陽性反應，2例部分陽性，1例彌漫陽性，1例弱陽性，1例陰性。10例標本中有6例行Melan-A 染色，5例呈陽性反應，1例部分陽性（圖2）。10例EAML 患者的術后病理免疫組化標志物的表達結(jié)果如表1 所示。根據(jù)病理標本的常規(guī)染色和免疫組化染色結(jié)果，8例病理診斷為腎臟EAML，2例病理診斷為腎臟AML，部分呈EAML（表2）。

2.2 治療及隨訪結(jié)果 10例患者均采取外科手術切除治療，術后均未采用化療藥物、靶向藥物或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等治療。對10例患者通過門診復查以及電話隨訪的方式進行術后隨訪，隨訪時間截止至2019年7月，10例患者中有8例獲得隨訪，有2例失隨訪，術后隨訪完成率80%。8例隨訪患者的術后隨訪時間為7～50 個月，平均隨訪時間28 個月。隨訪的8例患者目前均存活，根據(jù)術后復查的相關影像學檢查，暫未見腫瘤復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

圖2 病理HE 染色和免疫組化染色Fig 2 Pathological hematoxylin-eosin staining and Immunohistochemical staining

表1 免疫組化標志物在10例EAML 中的表達結(jié)果Tab 1 Expression results of immunohistochemical markers in 10 cases of EAML

表2 10例EAML 患者的術前診斷與病理結(jié)果Tab 2 Preoperative diagnosis and pathological results of 10 patients with EAML

3 討論

EAML 由Mai 等［1］在1996年首次報道。經(jīng)典型AML 是良性腫瘤，主要由不同比例的脂肪組織、異常增生的血管和平滑肌細胞構(gòu)成，缺乏上皮細胞成分。而EAML 與經(jīng)典型AML 相比，其上皮細胞比例明顯增多，且缺乏脂肪成分。隨著病理和影像醫(yī)學技術的進展，越來越多的EAML 被診斷，使臨床醫(yī)生對EAML 有了更加深刻的認識。有研究發(fā)現(xiàn)，EAML較經(jīng)典型AML 的發(fā)病年齡更小，腫瘤體積更大［2］。本研究平均發(fā)病年齡為36 歲，腫瘤平均直徑約9.8cm，與該文獻相符。也有文獻指出EAML 在女性中更常見（男女比例為1:3），EAML 的性別差異可能與雌激素刺激有關，因為上皮樣細胞對孕酮受體的免疫組化呈陽性反應［3］。本研究女性9例，男性1例，女性明顯多于男性。EAML 是一種間葉性腫瘤，具有惡性潛能，EAML 患者中有一半以上與結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis，TSC）有關，EMAL 患者合并TSC 的比例明顯高于經(jīng)典型AML［4］。TSC 是一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征在于可出現(xiàn)全身多發(fā)良性腫瘤，包括腦、皮膚、眼、心臟、肺和腎等器官均可受累。

3.1 臨床表現(xiàn) EAML 患者起病隱匿，早期常無癥狀，常于體檢的影像學檢查中發(fā)現(xiàn)腎臟腫瘤。隨著腫瘤的增大，壓迫或侵襲腎盂、腎盞以及周圍組織器官時，可出現(xiàn)腰痛、腹痛和血尿等臨床癥狀，可能會發(fā)生出血并導致不良后果。在本研究的10例患者中，3例于體檢時發(fā)現(xiàn)，7例因有臨床癥狀而就診，包括患側(cè)腰腹部疼痛、肉眼血尿、腹部腫塊等癥狀。有研究指出患者年齡越小，腫瘤體積越大，腫瘤破裂出血的風險越高，腫瘤大小是影響腫瘤出血的最重要因素［5］。本研究患者年齡較年輕（平均年齡36歲），腫瘤體積較大（平均直徑約9.8 cm），7例有癥狀患者的腫瘤直徑大于4.0 cm，5例出現(xiàn)腫瘤破裂出血，并且直徑均大于4.0 cm。這些數(shù)據(jù)表明患者的腫瘤越大，產(chǎn)生臨床癥狀的概率就越大。由于EAML 缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，在臨床上經(jīng)常與腎癌等腫瘤相混淆。因此，臨床上需要影像學檢查輔助診斷，術后病理進一步明確診斷。

3.2 影像學特點 EAML 的影像學特征不同于經(jīng)典型AML、腎細胞癌和肉瘤。經(jīng)典型AML 可以通過影像學中的脂肪成分來診斷。然而，由于EAML 成像時缺乏可見的脂肪成分，常被誤診為腎癌。如果在影像學上發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)同時存在鈣化灶和脂肪，應首先考慮腎癌的可能性大，因為EAML 病灶中很少含有鈣化灶。通過對現(xiàn)有文獻的回顧，盡管有關EAML影像學表現(xiàn)的文獻報道較少，但是以下這些影像學特點可能為EAML 提供診斷思路：（1）彩超顯示為實性腫物回聲不均勻，多為缺乏脂肪的腫物，CDFI 可見豐富的血流信號，邊界較清晰；彩超顯示為囊實性腫物回聲不均勻，多為富含脂肪的腫物，CDFI 可見少量血流信號，邊界較模糊［6］。（2）CT 平掃呈稍低密度或者稍高密度，邊界清晰，缺乏脂肪成分，CT 增強動脈期具有明顯或較明顯均勻強化，少數(shù)輕度強化，強化方式為快進快出，部分腫瘤病灶內(nèi)可見血管影［7］。但也有文獻報道指出CT 平掃的密度比正常腎實質(zhì)的密度更高，CT 增強呈明顯不均勻強化，強化方式為快進慢出［8］。（3）MRI 具有一定特征性，主要為病灶在T2WI 上表現(xiàn)為低信號，增強后呈不均勻強化［9］。本研究彩超所示大多數(shù)腫塊邊界較清楚，超聲可見囊實性或不均勻?qū)嵭圆≡睢１狙芯?0例CT平掃可見病灶呈低密度或者稍高密度影，病灶內(nèi)可見脂肪成分5例，7例CT 增強檢查，5例可見不同程度的強化。由于MRI 檢查耗時長，價格較昂貴，本研究的患者術前行MRI 檢查例數(shù)少，10例患者當中僅有3例行MRI 檢查，表現(xiàn)為等T1短T2信號影，1例MRI 增強檢查呈不均勻強化。鑒于該病的影像學表現(xiàn)形式不一，且經(jīng)常與腎癌等腫瘤的影像學表現(xiàn)相混淆，僅靠影像學難以正確診斷，因此還需要病理學做進一步明確診斷。

3.3 病理特征 目前診斷EAML 的主要依據(jù)仍然是病理HE 染色和免疫組化染色。腫瘤大體標本為無明顯包膜的實性或囊實性腫物，質(zhì)地中等，切面為灰黃色或者灰白色相間，部分病灶內(nèi)部可發(fā)生出血、壞死及囊性變。腫瘤可通過腎靜脈或腔靜脈轉(zhuǎn)移至遠處器官，常見的轉(zhuǎn)移器官包括肝臟和肺部，癌樣生長模式和腎靜脈受累提示腫瘤惡性程度較高［10］。EAML 由血管組織、上皮樣平滑肌細胞和脂肪細胞按不同的比例構(gòu)成，主要以上皮樣細胞為主，上皮樣細胞圍繞血管周圍排列，常呈套袖狀和巢索狀。上皮樣細胞主要呈多邊形或圓形，細胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)存在嗜酸性顆粒，細胞核大，核質(zhì)比例高，核仁明顯，有時可見有絲分裂。部分區(qū)域的上皮樣腫瘤細胞可見異型成分，并且可見病理性核分裂像。少數(shù)存在可見的多核巨細胞。EAML 的免疫組織化學染色對黑色素細胞標志物（HMB-45、Melan-A）和平滑肌細胞標志物（smooth muscle actin，SMA）呈陽性反應，但對上皮細胞標志物（cytokeratin，CK）呈陰性反應［8］。本研究的免疫組化結(jié)果顯示：所有10例HMB-45 染色呈不同程度陽性，其他惡性腫瘤如腎細胞癌和肉瘤不表達HMB-45，可與其鑒別；10例中有6例行Melan-A 染色均呈陽性反應；在10例SMA 染色中，除外1例陰性反應，其余皆為不同程度陽性；10例中有5例行CK 染色均呈陰性反應。本研究的這些免疫組化標志物與文獻報道相符，有助于EAML 的診斷。另有研究報道3例EAML 并指出上皮細胞鈣黏蛋白（E-cadherin）和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）可能是EAML 免疫組化染色的另一個指標［11］。EAML 與經(jīng)典型AML 相比可見更多的細胞核分裂像，有絲分裂更加活躍，P53 的表達率更高，高表達P53 可能與EAML 的惡性行為相關［12］。由于Ki-67 參與細胞的增殖，它被認為是腫瘤增殖活性的指標。有研究表明，Ki-67 可能是診斷惡性EAML的標志物［13］。然而，本研究Ki-67 的診斷敏感性較低，因為10例中只有5例行Ki-67 染色，且范圍只有約1%～10%。

3.4 治療方法 手術是EAML 的首選治療方法。對于手術方式的選擇主要是根據(jù)腫瘤的大小、腫瘤是否侵襲到腎盂以及雙側(cè)的腎功能受損情況。手術方式分為腎切除術和腎部分切除術。根據(jù)本研究的經(jīng)驗，對于＞4.0 cm 的腫瘤，腎切除術是理想的治療方法；對于≤4.0 cm 的腫瘤，應采用保留腎單位的腎部分切除術。在選擇進行腎部分切除術的病例時，必須考慮腫瘤在腎臟的位置。手術治療的原則是在完整切除腫瘤的基礎上，盡可能的保留腎臟的功能。本研究中10例患者，8例行腎臟部分切除術，2例行腎臟切除術。由于EAML 具有惡性潛能，術后可能產(chǎn)生局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，需要綜合治療，除手術外，其他的輔助治療方式包括化療、mTOR 抑制劑和靶向藥物治療。目前對于化療藥物的敏感性仍然是有爭議的。EAML 被認為是血管周圍上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell neoplasms，PEComa）家族，可能對化療藥物敏感。但是也有報道稱EAML對多柔比星和順鉑化療藥物沒有反應［14］。研究發(fā)現(xiàn)部分EAML 患者存在TSC2 基因突變，導致mTOR受體通路激活，可輔助應用mTOR 抑制劑如雷帕霉素、依維莫司治療EAML［15］。有文獻報道，對于轉(zhuǎn)移性EAML，使用mTOR 抑制劑治療具有臨床效果［16］。國內(nèi)有文獻報道1例EAML 伴遠處轉(zhuǎn)移的患者使用舒尼替尼靶向藥物治療，初始可見轉(zhuǎn)移病灶縮小，但后期腫瘤仍進一步發(fā)展［17］。目前仍然缺乏關于化療、mTOR 抑制劑和靶向藥物治療效果的大樣本臨床研究驗證和隨訪。本研究10例患者均未采取化療、mTOR 抑制劑和靶向藥物治療。

3.5 預后 EAML 主要由上皮樣細胞組成，被認為是具有惡性潛能的腫瘤，為了更好的預測患者的預后，一些研究介紹了惡性EAML 的預測模型。Brimo等［18］總結(jié)了40例EAML，認為：（1）≥70%非典型上皮樣細胞；（2）每10 個高倍鏡視野中可發(fā)現(xiàn)至少有2 個有絲分裂數(shù)；（3）出現(xiàn)非典型有絲分裂；（4）壞死；出現(xiàn)以上3 個或所有特征者具有惡性潛能。也有研究總結(jié)了8 個潛在惡性指征包括：腫瘤直徑≥5.0 cm、存在遠處轉(zhuǎn)移、周圍浸潤、壞死、非典型上皮樣細胞≥50%、異型性細胞、非典型有絲分裂和血管侵襲；上述≥5 個特征共存提示惡性EAML 可能性大［19］。目前對于影響預后的因素尚沒有統(tǒng)一的標準，考慮EAML 的惡性潛能，建議對EAML 的患者進行長時間密切隨訪。雖然EAML 可能是惡性的，偶爾會有相鄰的組織侵襲和轉(zhuǎn)移，但也有研究表明，EAML 的預后是良好的，術后隨訪數(shù)年未見復發(fā)或轉(zhuǎn)移［20-21］。本研究術后隨訪8例患者，術前影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，術后病理檢查有3例腫瘤可見異型細胞成分，核分裂象可見。術后隨訪時間為7～50 個月，平均隨訪時間28 個月。隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)者。

本研究有一定的局限性：首先，這是一項回顧性的研究，由于該疾病的罕見性，前瞻性研究設計難以進行；其次，鑒于本研究病例數(shù)量少，平均隨訪時間較短，本研究隨訪的患者術后均未發(fā)生轉(zhuǎn)移和復發(fā)可能不具有代表性。因此，來自前瞻性、大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)可能更有說服力，更能揭示該疾病的臨床特點。

綜上所述，EAML 是具有惡性潛能的腫瘤，臨床上少見，其惡性潛能可能與腫瘤大小、細胞異型性和異常的有絲分裂等因素相關，少數(shù)患者可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。EAML 早期癥狀不明顯，主要通過影像學檢查進行術前診斷，但容易與腎癌等其他腎臟腫瘤相混淆，需注意鑒別。術后病理HE 染色和免疫組化染色可進一步明確診斷。治療方法包括手術和輔助治療（化療、mTOR 抑制劑和靶向藥物），目前仍缺乏關于輔助治療效果的大樣本臨床研究驗證和隨訪，治療上主要以手術切除為主，在盡可能的保留腎臟功能的基礎上完整地切除腫瘤。目前預后尚無統(tǒng)一認識，需要對患者進行長時間密切隨訪。