替米沙坦聯(lián)合前列地爾對糖尿病腎病氧化應(yīng)激、免疫炎性反應(yīng)及腎功能的影響

黃秀麗，吳艷，喻荷淋，劉陽

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是因糖尿病引起的慢性腎臟病變，是終末期腎病及相關(guān)死亡的主要原因。預(yù)防腎功能衰竭是臨床治療的關(guān)鍵，替米沙坦為非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能促進(jìn)血管擴(kuò)張、糾正腎小球內(nèi)高壓、預(yù)防腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎臟功能[1]。前列地爾主要物質(zhì)為前列腺素E1，具有靶向性作用于病變組織、拮抗炎性反應(yīng)、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)的作用[2]。二者聯(lián)合應(yīng)用對于改善糖尿病腎病腎功能效果值得肯定，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。相關(guān)研究表明，糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激、慢性炎性浸潤、免疫功能受損有關(guān)，而免疫功能受損主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能紊亂[3-4]。本研究以氧化應(yīng)激、炎性因素、T淋巴細(xì)胞為切入點(diǎn)，分析替米沙坦聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床療效及可能作用機(jī)制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月—2019年6月遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的糖尿病腎病患者92例為研究對象，男52例，女40例，年齡42～70(55.1±7.2)歲；糖尿病病程5～15(10.0±1.20)年；糖尿病腎病病程3～15(8.5±1.2)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組48例，對照組44例。2組糖尿病腎病患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病腎病病程等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組糖尿病腎病患者一般資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病符合“中國2型糖尿病防治指南(2013年版)”[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)糖尿病腎病符合“中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識”[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)蛋白尿排泄率20～200 μg/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病者；(2)嚴(yán)重心臟、肝臟功能不全者；(3)對本次研究藥物過敏者，(4)中途退出者。

1.3 治療方法 所有患者均接受常規(guī)降糖、控制飲食、規(guī)律運(yùn)動等對癥治療。對照組同時給予替米沙坦(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)口服，80 mg/次，1次/d。試驗組同時給予替米沙坦聯(lián)合前列地爾治療，替米沙坦用法同對照組，前列地爾(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)10 μg加100 ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測：治療前、治療4周末，采集患者空腹靜脈血4 ml，離心取血清，采用分光度計法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。(2)炎性因子檢測：治療前、治療4周末，同上取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。(3)細(xì)胞免疫功能：治療前、治療4周末，同上取血清，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。(4)腎功能：治療前，治療4周末，同上取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)水平，采用同位素99Tcm-DTPA標(biāo)記法檢測腎小球濾過率(eGFR)。

2 結(jié) 果

2.1 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，2組糖尿病腎病患者血清SOD、MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者血清SOD降低，MDA升高(P<0.01)，且試驗組糖尿病腎病患者血清SOD低于對照組，MDA高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組糖尿病腎病患者治療前后 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.2 2組炎性因子比較 治療前，2組糖尿病腎病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯降低(P<0.01)，試驗組明顯低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后 血清炎性因子水平比較

2.3 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，2組糖尿病腎病患者T淋巴細(xì)胞亞群比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+明顯降低(P<0.05)，試驗組糖尿病腎病患者CD3+、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 2組腎功能比較 治療前，2組糖尿病腎病患者BUN、CysC、eGFR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療4周末，2組患者BUN、CysC水平明顯降低，eGFR明顯升高(P<0.05)，試驗組糖尿病腎病患者BUN、CysC水平明顯低于對照組，eGFR明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療過程中均無頭暈、頭痛、胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生。

3討 論

糖尿病腎病是糖尿病三大微血管病變之一，我國2型糖尿病罹患糖尿病腎病在10%～40%之間，有1%～6%糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病患者[7]。微量白蛋白尿是糖尿病腎臟早期癥狀之一，及時減少控制尿白蛋白排泄率是逆轉(zhuǎn)糖尿病腎臟發(fā)展、保護(hù)腎臟的關(guān)鍵[8]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持最多的減少蛋白尿的藥物之一，替米沙坦為一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能競爭性結(jié)合血管緊張素受體Ⅱ(AT1型)，抑制AngⅡ的致病作用[9]；與其他受體拮抗劑比較，具有半衰期長(24 h)、無蓄積作用的藥效動力學(xué)特性，可有效降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過，減少蛋白尿[10]。但糖尿病腎病患者還伴有血管內(nèi)皮功能異常、腎小球微循環(huán)功能障礙，學(xué)者多主張聯(lián)合其他藥物治療。

前列地爾主要成分為前列腺素E1，屬于細(xì)胞磷脂組成成分中多不飽和脂肪酸的氧化產(chǎn)物，其獨(dú)特的脂微球包裹結(jié)構(gòu)，能靶向作用于病變組織，更好地發(fā)揮藥理效果[11]。前列地爾可通過作用于血管平滑肌細(xì)胞，達(dá)到促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制血小板活化、改善血液流變學(xué)的目的[12]。還能作用于交感神經(jīng)末梢，阻止去甲腎上腺素釋放，進(jìn)而舒張血管平滑肌、增加腎血流量[13]。也能通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)活性，改善腎臟血流動力學(xué)狀態(tài)，保護(hù)腎功能[14]。聯(lián)合替米沙坦治療可從不同途徑發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。程艷榮等[15]研究報道，前列地爾聯(lián)合替米沙坦能夠改善糖尿病腎病患者腎功能，提高臨床療效。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者BUN、CysC水平明顯低于對照組，eGFR明顯高于對照組，支持上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)。

糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性浸潤、免疫功能受損有關(guān)[16-18]。高血糖可通過刺激線粒體呼吸鏈氧自由基釋放等途徑，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。SOD屬于一種自由基清除劑，是反映機(jī)體氧自由基的重要指標(biāo)；MDA是脂質(zhì)過氧化物，是反映機(jī)體過氧化強(qiáng)度的指標(biāo)[19-20]。糖尿病腎病也是一種炎性反應(yīng)性疾病，血液中促炎/抗炎因子表達(dá)失衡，表現(xiàn)為IL-6、TNF-α、hs-CRP異常升高[21-22]。前列地爾能夠靶向作用于炎性反應(yīng)部位與病變血管，其脂微球包裹結(jié)構(gòu)可保證藥物釋放持續(xù)穩(wěn)定，能最大限度地拮抗局部炎性反應(yīng)[23]。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者血清SOD低于對照組，MDA高于對照組，IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組，與夏莉莉等[24]、權(quán)澤威等[25]文獻(xiàn)報道基本相似。

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

糖尿病腎病患者紅細(xì)胞免疫功能、黏附功能減退，伴有血管壁上循環(huán)免疫復(fù)合物堆積，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損，免疫功能低下[26-27]。前列地爾也是一種具有廣泛生理藥理作用的藥物，能夠增強(qiáng)紅細(xì)胞柔韌性、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、抑制免疫復(fù)合物及免疫損傷[28-29]。動物實驗證明，前列地爾可拮抗糖尿病腎病模型大鼠腎小管上皮細(xì)胞凋亡[30]。劉超等[31]研究認(rèn)為，前列地爾具有優(yōu)化機(jī)體免疫功能的作用，能改善糖尿病腎病患者T淋巴細(xì)胞功能紊亂狀態(tài)。本研究中，試驗組糖尿病腎病患者CD3+、CD4+、D4+/CD8+明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，這也是試驗組腎功能優(yōu)于對照組的內(nèi)在作用機(jī)制之一。

本研究結(jié)果表明，替米沙坦聯(lián)合前列地爾有助于改善糖尿病腎病患者腎功能，可能與緩解氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能等因素有關(guān)。本研究的局限性在于僅僅分析了替米沙坦聯(lián)合前列地爾緩解炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能的現(xiàn)象，兩者通過何種路徑、何種機(jī)制影響炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群，仍需要更多的基礎(chǔ)研究與臨床研究去證實。