中藥復方湯劑煎煮質量評價數(shù)學模型研究*

陳樹和，閆斌，陳洪燕，陳聞捷，孫婉瑾，周從輝，朱田密，黃正德，陳蕾，李學林，劉瑞新

(1.湖北省中醫(yī)院藥事部，武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)藥研究院中藥研究所，武漢 430074；3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450000)

湯劑，古稱“湯液”，是我國最古老、最常用的中藥傳統(tǒng)制劑，具有服用方便、吸收快、載藥量大、療效顯著等優(yōu)點，其臨床療效與飲片質量、煎煮方法、煎煮質量控制、服用方法等多種因素有關[1-2]。隨著人工智能大數(shù)據(jù)平臺在醫(yī)藥領域中的廣泛應用[3]，以患者在中藥飲片代煎取藥的過程為例，在處方調劑、飲片拍照存檔、計算加水量、控制煎煮時間、實時告知患者煎藥進度等步驟，均有人工智能大數(shù)據(jù)平臺在應用。然而，中藥湯劑質量檢查項目與質量標準的制定一直處于空白狀態(tài)，導致中藥湯劑煎煮質量評價的可操作性標準難以落實。因此，以常用中藥飲片煎煮的參數(shù)為基礎，開發(fā)監(jiān)測和評價中藥湯劑煎煮質量的人工智能大數(shù)據(jù)平臺，對確保中藥湯劑煎煮的質量和臨床療效具有重要意義。

在“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目“中藥飲片智能調劑與煎煮設備關鍵技術研究”的立項資助下，本課題組完成了197種常用中藥飲片煎煮吸水率、相對密度、出膏率等煎煮參數(shù)的測定，并依據(jù)藥用部位進行分類分析，分為果實種子類、根及根莖類、花葉全草類等，分別以該藥用部位中藥煎煮的相對密度與出膏率的數(shù)據(jù)建立了預測本藥用部位多種中藥煎煮的相對密度95%預測區(qū)間的數(shù)學模型，并經(jīng)過實驗驗證，結果均在該藥用部位相對密度95%預測區(qū)間數(shù)學模型的預測范圍之內(nèi)。在此基礎上，本研究以197種單味中藥飲片煎煮的參數(shù)建立中藥復方湯劑煎煮相對密度95%預測區(qū)間數(shù)學模型，并以麻杏石甘湯為例，單獨建立麻杏石甘湯煎煮相對密度95%預測區(qū)間的數(shù)學模型，以麻杏石甘湯進行煎煮實驗驗證這兩種數(shù)學模型，以期為中藥復方湯劑煎煮的質量控制研究提供參考。

1 儀器與試藥

1.1儀器 AU-120L型高精度密度測定儀(密度解析=0.0001 g·cm-3)，杭州金邁儀器有限公司；DHG-9146A型鼓風干燥箱，上海習仁科學儀器有限公司；ME204E型萬分之一電子天平(感量：0.1 mg)，瑞士梅特勒-托利多公司；ZNHW智能恒溫電熱套，天津工興實驗室儀器有限公司。

1.2試藥 197種中藥飲片分別購自安徽人民中藥飲片有限公司、安徽普仁中藥飲片有限公司和亳州滬譙中藥飲片有限公司，每種飲片3批，飲片質量均符合2015年版《中華人民共和國藥典》標準或2005年版《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》標準。所有批次的中藥飲片經(jīng)湖北省中醫(yī)院藥事部陳樹和主任藥師鑒定為正品。實驗用水為自來水。

2 方法與結果

2.1單味中藥飲片煎煮吸水率、得液量、相對密度、出膏率的測定

2.1.1吸水率 選取臨床常用的197種中藥飲片進行煎煮實驗，依據(jù)藥用部位分為根及根莖類、果實類、種子類、花類、葉類、全草類、動物類、礦物類、皮類、莖木類、其他類等11種，見表1。每種飲片稱取50 g置于1 000 mL圓底燒瓶，置于智能恒溫電熱套中回流煎煮。依據(jù)中藥飲片藥用部位及質地差異，一煎加水量為飲片質量7～12倍，二煎加水量為飲片質量6～10倍，浸泡30 min后，一般飲片一煎30 min，二煎20 min；滋補類飲片一煎60 min，二煎40 min；后下飲片如豆蔻、砂仁等一煎5 min，二煎20 min；其他后下飲片一煎10 min，二煎20 min；礦石、貝殼、角甲類中藥飲片先煎煮30 min，毒性中藥飲片先煎煮60 min，再一煎60 min，二煎40 min[4-7]。濾過后測定濾液體積，分別計算一煎吸水率、二煎吸水率。飲片吸水率公式：煎煮吸水率(%)=(加水量-濾液體積)/飲片重量×100%(公式1)。

2.1.2煎煮得液量、相對密度、出膏率 以“2.1.1”項測定單味中藥飲片煎煮吸水率為基礎，再次進行煎煮實驗，測定藥液得液量(mL)、相對密度、出膏率(%)等參數(shù)。

以中藥湯劑每日服用劑量500 mL(分兩次服用，每次250 mL)進行計算，要求一煎得液量和二煎得液量均為250 mL，飲片加水量公式：一煎(或二煎)加水量=一煎(或二煎)吸水率×飲片重量+250 mL(公式2)，合并兩次煎煮的藥液，在(80±1) ℃測得液量和藥液相對密度，并在(80±1) ℃精密量取藥液25 mL，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，烘箱中105 ℃再干燥3 h，隨后移至干燥器中，室溫放置30 min后迅速精密稱定，計算出膏率。飲片出膏率公式：出膏率(%)=干膏重/飲片重量×100%(公式3)。

197種單味中藥飲片煎煮測定的一煎吸水率、二煎吸水率依據(jù)不同藥用部位飲片吸水率的平均值進行分析，結果見圖1。出膏率結果依據(jù)不同藥用部位飲片出膏率的平均值進行分析，其中莖木類、礦物類、動物類中藥飲片出膏率的平均值<10%，其他8種藥用部位中藥飲片出膏率平均值>10%，見圖2。以不同藥用部位飲片出膏率進行單因素方差分析(在SPSS 20.0版統(tǒng)計軟件中采用未假定方差齊性的Tamhane’s T2進行兩兩比較)，在α=0.05水平下，莖木類、礦物類、動物類中藥飲片的出膏率，與除了其他類中藥飲片以外的7種藥用部位中藥飲片的出膏率均差異有統(tǒng)計學意義，結果見表2。

表1 197種中藥飲片品種明細

圖1 不同藥用部位中藥飲片吸水率平均值結果

Fig.1 Results of average water absorption rate of TCM decoction pieces in different medicinal parts

2.2以197種單味中藥飲片煎煮的參數(shù)建立相對密度預測區(qū)間的數(shù)學模型1

2.2.1建立單味中藥飲片煎煮校正的相對密度對出膏率的線性回歸方程 按最小二乘法，以197種單味中藥飲片煎煮的相對密度(Y，為經(jīng)過公式4的校正值)對出膏率(X，%)進行回歸，得回歸方程為：Y=0.000 4X+0.996 4(方程1)，相關系數(shù)r=0.977 0，線性范圍為0.2%～90.4%。

圖2 不同藥用部位中藥飲片出膏率平均值結果

Fig.2 Results of average paste-forming rate of TCM decoction pieces in different medicinal parts

2.2.2回歸方程的假設檢驗 為了檢驗方程1是否對總體線性回歸方程存在回歸系數(shù)β≠0的可能，需要對線性回歸方程進行假設檢驗，采用SPSS 20版軟件(IBM SPSS statistics 20)對校正的相對密度進行方差分析，得F=1 435.270，查臨界值表F0.05/1, 195=3.890，故P<0.01，按α=0.05水準，接受回歸系數(shù)β≠0，認為校正的相對密度與出膏率之間有線性關系，線性關系顯著，總體線性回歸方程成立。

2.2.3建立數(shù)學模型 結合方程1單味中藥飲片煎煮相對密度對出膏率的線性回歸方程，推測該方程也適用于中藥復方湯劑煎煮相對密度對出膏率的關系，即中藥復方湯劑煎煮的相對密度為：Y復方=0.000 4X復方+0.996 4(方程2)，Y復方為中藥復方湯劑煎煮的相對密度，X復方為中藥復方煎煮的出膏率，即中藥復方中每味飲片的出膏重量之和除以飲片的總取樣量，計算方程為：

表2 不同藥用部位中藥飲片出膏率多重比較結果

①與其他組比較，P<0.05。

①Compared with other groups，P<0.05.

2.3以復方中具體中藥飲片煎煮的參數(shù)建立數(shù)學模型2 以麻杏石甘湯為例進行研究，按照“2.2”項數(shù)學模型1建立方法，以復方中具體中藥飲片煎煮的相對密度與出膏率建立相對密度預測區(qū)間的數(shù)學模型。

表3 麻杏石甘湯中4種中藥飲片煎煮的主要參數(shù)

Tab.3 Main parameters of 4 kinds of TCM decoction pieces in MXSGD

品種名稱一煎吸水率二煎吸水率出膏率%相對密度麻黃223.828.615.51.005 4炒苦杏仁78.842.010.10.997 1生石膏44.121.92.50.994 2甘草185.049.530.61.007 9

2.4兩種數(shù)學模型的驗證 取麻杏石甘湯1倍處方量，共3批(每批平行實驗2次)，分別加水煎煮，一煎加水296.3 mL(一煎吸水量46.3 mL+一煎得液量250 mL)，二煎加水263.3 mL(二煎吸水量16.3 mL+二煎得液量250 mL)，生石膏先煎30 min，再與其他3味中藥飲片一起一煎30 min、二煎20 min，進行驗證實驗，測定煎煮的得液量、相對密度、出膏率。驗證實驗結果見表4。

根據(jù)表3中每味中藥飲片出膏率，利用方程3求得麻杏石甘湯出膏率的理論值X復方=10.9%，代入兩種數(shù)學模型，求得數(shù)學模型1麻杏石甘湯相對密度95%預測區(qū)間為(1.000 8±0.004 9)，數(shù)學模型2麻杏石甘湯相對密度95%預測區(qū)間為(0.999 3±0.015 4)。驗證實驗結果表明，驗證實驗測定的相對密度(經(jīng)公式4校正后)均在數(shù)學模型1與數(shù)學模型2的95%相對密度預測區(qū)間之內(nèi)。

3 討論

選擇麻杏石甘湯作為建立中藥復方湯劑煎煮相對密度預測區(qū)間數(shù)學模型的依據(jù)：麻杏石甘湯為《傷寒論》收載的中藥解表類經(jīng)典名方，處方中4種中藥飲片分別來源于全草類、種子類、根及根莖類、礦物類等4種不同藥用部位，其一日處方劑量為42 g[9]，與前期單味中藥飲片煎煮50 g的取樣量比較接近。

本研究建立的2種數(shù)學模型，分別以197種常用單味中藥飲片煎煮的參數(shù)和以麻杏石甘湯為代表的復方中具體中藥飲片煎煮的參數(shù)建立相對密度預測區(qū)間的數(shù)學模型。對于具體的中藥復方，數(shù)學模型1具有基礎數(shù)據(jù)量大、適用性廣等特點。由于數(shù)學模型1線性方程決定系數(shù)R2=0.879 9，即出膏率中可以解釋相對密度變異性的87.99%，另外12.01%的變異不能用相對密度來解釋，可能與中藥煎煮湯劑中含油脂類成分影響相對密度的測定有關[10]。數(shù)學模型2以麻杏石甘湯中具體中藥飲片的煎煮參數(shù)為基礎建立，針對性強，對某一具體中藥復方煎煮相對密度預測區(qū)間具有靈活性、實用性、個性化等特點。以本研究中麻杏石甘湯為例，數(shù)學模型2線性方程的決定系數(shù)R2=0.843 3，小于數(shù)學模型1決定系數(shù)R2=0.879 9，表明數(shù)學模型2中相對密度的變異性大于數(shù)學模型1中相對密度的變異性。本研究中，數(shù)學模型1求得麻杏石甘湯相對密度95%預測區(qū)間為0.995 9～1.005 7，數(shù)學模型2求得麻杏石甘湯相對密度95%預測區(qū)間為0.983 9～1.014 7，數(shù)學模型2預測麻杏石甘湯煎煮相對密度的95%預測區(qū)間范圍大于數(shù)學模型1，數(shù)學模型2更適合于具體中藥復方湯劑煎煮相對密度95%預測區(qū)間。

表4 麻杏石甘湯煎煮參數(shù)測定及數(shù)學模型驗證結果

本研究建立的數(shù)學模型1基礎數(shù)據(jù)樣本量具有一定的局限性，后期本項目組將增加樣本量，測定常用近500種中藥飲片煎煮的參數(shù)，按照建立數(shù)學模型1的方法建立中藥復方湯劑煎煮相對密度預測區(qū)間的數(shù)學模型，該數(shù)學模型具有適用性廣的特點，適用于所有中藥復方，但對具體的中藥復方湯劑煎煮相對密度預測區(qū)間不能體現(xiàn)個性化，代表性和針對性不強。對于臨床醫(yī)生開具的具體中藥處方，應用數(shù)學模型2的方法即可推導出與具體處方一一對應的相對密度預測區(qū)間的數(shù)學模型，可更加客觀針對性地評價中藥復方湯劑煎煮的質量，從而能體現(xiàn)中藥復方個性化煎藥的質量控制，達到“一人一方”煎藥質量評價的目的。