胃爾康對Hp感染合并IM患者病理學改變的療效評價及免疫學機制探討

葉曉華 郭茂東 陳燕萍 丁進 陳躍華

已有證據顯示胃黏膜腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）是胃癌發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素［1］。幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，Hp）感染已被WHO列為胃癌的I類致癌因子，其與IM發(fā)生密切相關?，F有研究認為根除Hp難以逆轉IM［1］。西醫(yī)治療IM無明顯特效療法，祖國中醫(yī)藥尚有一定優(yōu)勢［2］。中成藥胃爾康具有益氣健脾、滋肝補腎、清熱解毒之功效。本資料擬通過對Hp陽性的IM患者進行隨訪，觀察胃爾康對胃黏膜病理學改變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月1日至12月31日在本院行胃鏡檢查的患者。納入標準：（1）年齡20～70歲；（2）入選前1個月內曾進行胃鏡檢查及Hp檢測證實為陽性者（快速尿素酶試驗、組織切片染色、Hp培養(yǎng)、13C或14C-尿素呼氣試驗及Hp-IgM現癥感染抗體任一陽性者），同時既往未行任何抗Hp治療，病理活檢部位＞2個（含2個，建議胃竇、胃角），而且有完整的胃鏡檢查及胃黏膜活檢資料；（3）病理切片診斷為IM者。排除標準：（1）確診或無法排除惡性腫瘤，尤其是食管癌和胃癌的患者；消化性潰瘍或Barrett食管等有其他上消化道病變患者和特殊類型胃炎者；（2）入組前2周內使用過抑酸劑（質子泵抑制劑或H2拮抗劑）、促動力藥（莫沙必利或多潘立酮等）及胃黏膜保護劑（替普瑞酮、硫糖鋁、吉法酯、谷氨酰胺、瑞巴派特、鉍劑等）的患者；（3）全身重要器官（心、肝、腎、肺等）有嚴重病變者；（4）妊娠和哺乳期婦女；（5）無法按期完成隨訪或無法配合研究的患者。所有患者均在治療前后留取血清標本同時采用定標液作標記后再予定標活檢鉗提取標本。對可疑的病灶另取標本。復查胃鏡時則在定標活檢處復檢。共納入患者240例，且所有患者入組前均證實有Hp感染，即快速尿素酶試驗、組織切片染色、Hp培養(yǎng)、13C或14C-尿素呼氣試驗及Hp抗體任一陽性者。各患者均按隨機數表法隨機分為三組：A組：胃爾康聯合Hp根除組；B組：胃復春聯合Hp根除組；C組：單純Hp根除組。A組共納入81例患者，其中男49例，女32例。平均年齡（52.22±6.76）歲；B組共納入78例患者，其中男41例，女37例，平均年齡（53.49±5.26）歲；C組共納入81例患者，其中男43例，女38例，平均年齡（56.17±5.57）歲。A組和B組患者抗Hp療程結束后囑繼續(xù)服用胃爾康或胃復春12周后復查胃鏡，而C組抗Hp療程結束后則門診隨訪，囑患者12周后復查胃鏡。治療12周后A組77例完成胃鏡檢查，B組73例完成胃鏡檢查，C組75例完成胃鏡檢查。各組間患者年齡、性別差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 Hp治療方案 均采用含鉍劑的四聯療法，療程14d，無青霉素過敏者予阿莫西林1.0g口服。2次/d，克拉霉素0.5g口服。2次/d，艾司奧美拉唑20mg口服。2次/d，枸櫞酸鉍鉀0.6g口服。2次/d；如青霉素過敏者改予克拉霉素0.5g口服。2次/d，痢特靈0.1g口服，2次/d，艾司奧美拉唑20mg口服，2次/d，枸櫞酸鉍鉀0.6g口服，2次/d。根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》［1］，治療后4～8周對患者進行尿素呼氣試驗檢測以評估根除治療后結果。

1.3 評價指標 （1）癥狀療效評價：觀察并記錄治療前后各項癥狀并按照表1癥狀等級評分記錄患者近2周情況。根據積分前后變化進行療效評價：顯效：臨床癥狀消失或基本消失；有效：癥狀減輕或有所改善，積分減少＞50%；無效：臨床癥狀無改善或加重，積分減少≤50%。總有效率=顯效率+有效率。（2）IM評價標準：根據中國慢性胃炎共識意見［3］，將IM按其所占胃黏膜腺體和表面上皮總面積的比例，分為輕度、中度和重度：輕度即腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3以下；中度占1/3～2/3；重度IM占＞2/3。病理讀片醫(yī)師均為高年資醫(yī)師讀取。（3）IL-22檢測：采集各組治療前后3ml清晨空腹靜脈血，于室溫靜置30min后，以2000r/min離心10min，收集血清樣本，應用ELISA法檢測血清IL-22水平。

表1 癥狀評分量表

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用ANOVA檢驗，計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Kruskalwallis檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間癥狀療效評價 A組臨床癥狀治療總有效率達72.7%；B組治療總有效率為64.4%，而C組則為52.0%。A組臨床癥狀治療總有效率顯著高于其余兩組（P=0.029）。見表 2。

表2 組間癥狀療效評價（n）

2.2 IM療效評價 見表3。

表3 各組不同程度IM患者治療后的病理學改變

2.3 各組IL-22表達水平比較 見表4。

表4 各組IL-22表達水平比較

3 討論

腸型胃癌的演變過程遵循“淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌”的規(guī)律，故IM的治療對預防腸型胃癌的發(fā)生顯得至關重要。Hp感染是導致IM發(fā)生的關鍵因素，定植于胃黏膜上皮，幾乎均會引起黏膜持續(xù)活動性炎性反應，其機制可能與細胞增殖-凋亡失衡、癌基因-抑癌基因表達異常、氧化應激損傷、iNOS和COX-2過表達等多種因素有關［4］。理論上根除 Hp有利于IM的緩解，但目前主流認為根除Hp不能逆轉IM［1］。并且目前西醫(yī)尚無治療IM的特效藥，臨床只能對癥處理并隨訪。

祖國傳統醫(yī)學將IM歸屬于“痞滿”、“胃脘痛”等范疇?，F代中醫(yī)認為本病主要致病因素為氣虛、濕阻、血瘀，基本病理為脾胃氣虛、濕瘀阻滯，故應以健脾益氣、清熱解毒、活血化瘀為治療原則［5］。中成藥胃爾康強調健脾補腎的組方原則。其方中黨參、白術、山藥、茯苓等擅理脾胃；黃精滋陰補脾，熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮六味合用滋肝補腎；蒲公英、半枝蓮、白花蛇舌草等清熱解毒，諸藥合用，共奏益氣健脾，滋肝補腎，清熱解毒之功。國內李春越［6］研究發(fā)現胃爾康可部分逆轉萎縮性胃炎、IM及不典型增生。本資料發(fā)現輕中度IM患者通過胃爾康治療12周后在癥狀、病理改善方面具有顯著療效，但在重度IM患者中相比其他兩組差異無統計學意義，推測這可能與納入病例數尚不足而導致統計效能欠佳、治療或隨訪時間不夠長相關，因既往一項研究顯示慢性萎縮性胃炎患者在經過胃爾康治療6個月后相比治療3個月的患者在癥狀、病理積分方面顯著改善［7］。

另外，作者也對胃爾康在改善IM過程當中的分子機制作了初步研究。IL-22主要來源于Th1、Th17、Th22細胞，其與胃腸道腫瘤的關系最為密切。胃惡性腫瘤組織中可見大量分泌IL-22的CD4+T細胞浸潤，其浸潤程度與疾病分期、預后有關，而在癌旁組織、非腫瘤組織中未發(fā)現其表達。除此之外，有研究發(fā)現IL-22在Hp相關性胃炎當中具有促炎與抗炎的雙重作用［8］。在本資料中，發(fā)現各組在經過治療12周后，IL-22水平相比較治療前均有下降，但胃爾康聯合Hp根除組的IL-22下降程度更為明顯，因此推測胃爾康可能通過介導IL-22下降從而發(fā)揮改善IM的作用。

綜上所述，胃爾康聯合Hp根除不僅能顯著改善IM患者的臨床癥狀，且對改善輕中度IM療效確切，但其具體治療機制值得進一步探討。