孟魯司特輔助治療小兒變應(yīng)性鼻炎的臨床療效及其對(duì)TSLP、IL-13、IgE的影響

王雪峰，付 寧，賴(lài)曉敏

(蒼南縣人民醫(yī)院 耳鼻喉科，浙江 溫州 325800)

變應(yīng)性鼻炎為慢性炎性疾病，是由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻粘膜非感染性疾病，肥大細(xì)胞及多種免疫活性的細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子均參與其中[1]。近年來(lái)隨著環(huán)境的變化，兒童變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率逐年升高。Th細(xì)胞受到變異原刺激后導(dǎo)致的Th1/Th2失衡是引起變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的關(guān)鍵，胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)的表達(dá)上調(diào)能夠誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Th2方向分化，造成Th2優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致IL-13、IL-4等細(xì)胞因子分泌增多，進(jìn)一步促進(jìn)B淋巴細(xì)胞活化，IgE水平升高[2-3]?；純罕钦衬ぶ械拇傺仔约?xì)胞會(huì)表達(dá)白三烯受體，而白三烯是誘發(fā)變應(yīng)性鼻炎的重要介質(zhì)，會(huì)增加鼻氣道阻力。孟魯司特為特異性白三烯受體拮抗藥物，能夠通過(guò)抑制白三烯活性減輕黏膜水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、支氣管痙攣，可增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，保持Th1/Th2平衡[4]。本研究應(yīng)用孟魯司特輔助治療小兒變應(yīng)性鼻炎，通過(guò)觀察患兒治療后癥狀、體征的改善及治療前后血清中相關(guān)炎性因子、免疫因子變化情況，探討該治療方案的作用機(jī)理和臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料選取 選擇2015年8月—2017年5月浙江溫州蒼南縣人民醫(yī)院兒科門(mén)診收治的變應(yīng)性鼻炎患兒100例，本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[5]中兒童變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，②年齡2～14歲，③初次就診且為變應(yīng)性鼻炎發(fā)作期，④法定監(jiān)護(hù)人書(shū)面簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)的原發(fā)性疾病，②合并精神疾病，③處于哮喘急性發(fā)作期，④不能堅(jiān)持用藥治療的依從性差的患兒，⑤治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，⑥治療前4周服用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和白三烯受體阻滯劑等藥物的患兒。

1.2 一般資料 100例變應(yīng)性鼻炎患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組中男30例，女20例；平均年齡(7.35±0.56)歲；合并哮喘16例。對(duì)照組中男32例，女18例；平均年齡(7.50±0.66)歲；合并哮喘18例。2組患兒性別、年齡、合并哮喘等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 合并哮喘的患兒給予常規(guī)抗哮喘藥物控制治療。對(duì)照組口服氯雷他定片(上海先靈葆雅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970410)，體質(zhì)量>30 kg患兒給予10 mg，Qd，口服；體質(zhì)量≤30 kg患兒給予5 mg，Qd，口服。聯(lián)合使用布地奈德鼻噴霧劑(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140048)，每次每個(gè)鼻孔噴入64 μg；早晚各2次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130054)，3～6歲患兒給予4 mg，口服；>6歲患兒給予5 mg，口服；每晚1次。2組治療療程均為8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 1個(gè)療程后，采用《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[5]進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)。顯效：治療后患兒噴嚏、鼻塞、流涕等臨床癥狀完全消失，鼻鏡檢查鼻黏膜水腫消失，3個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)；有效：治療后患者上述臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，鼻鏡檢查鼻黏膜水腫基本消失或水腫減輕，發(fā)作次數(shù)減少；無(wú)效：治療后患兒臨床癥狀及鼻鏡檢查基本無(wú)改善甚至加重?？傆行? 顯效率+有效率。

1.4.2 癥狀評(píng)分 治療前后，統(tǒng)計(jì)2組鼻部癥狀體征總分(TSS)和視覺(jué)模擬量表評(píng)分(VAS)。TSS評(píng)分方法中，對(duì)患兒的癥狀(鼻癢、鼻塞、噴嚏、流涕、眼癢、眼紅腫、流淚、眼痛、憋氣、喘息、咳嗽、胸部壓迫感等)分別進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍0～3分，0分為無(wú)癥狀，1分為輕度，2分為中度，3分為重度；評(píng)價(jià)完成后計(jì)算總分，滿(mǎn)分24分，分值越高表明患兒癥狀越嚴(yán)重。VAS評(píng)分方法將患兒的臨床癥狀從無(wú)癥狀到極為嚴(yán)重進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍0～10分，0分為無(wú)癥狀，10分為極為嚴(yán)重。

1.4.3 檢測(cè) 治療前后，ELISA方法檢測(cè)2組患兒靜脈血中TSLP、IL-13、IgE水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)于深圳晶美生物工程公司，按試劑盒說(shuō)明嚴(yán)格進(jìn)行操作。

1.4.4 生活質(zhì)量 治療前后分別填寫(xiě)鼻炎相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷(ARQLQ)[6]。評(píng)分范圍0～3分，0分為毫無(wú)癥狀，1分為有輕微癥狀，對(duì)生活影響不大；2分為癥狀較重，對(duì)生活有影響；3分為癥狀嚴(yán)重，困擾生活，甚至影響睡眠。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間頭暈、乏力、口干、惡心、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況以及肝功能及心率等有無(wú)異常。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療后顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組治療總有效率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 癥狀評(píng)分 治療前，2組患兒的TSS、VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組的TSS、VAS評(píng)分均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 治療后2組患兒臨床療效比較[n(%)]

表2 治療前后2組患兒TSS、VAS評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組治療后比較，*t=17.7924，P<0.01；#t=38.4777，P<0.01。

2.3 血清TSLP、IL-13、IgE 治療前，2組患兒的血清TSLP、IL-13、IgE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組的血清TSLP、IL-13、IgE水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者血清TSLP、IL-13、IgE水平

注：與對(duì)照組治療后比較，*t=3.292，P<0.01；#t=8.125，P<0.01；▲t=4.942，P<0.01。

2.4 生活質(zhì)量 治療前，2組的ARQLQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.8713，P>0.05)。治療后，2組的ARQLQ評(píng)分均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組ARQLQ評(píng)分比較分)

注：*與對(duì)照組治療后比較，t=26.2794，P<0.01。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，合并哮喘的患兒均處于緩解期，無(wú)哮喘復(fù)發(fā)；2組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，觀察組4例出現(xiàn)頭暈、乏力、口干，對(duì)照組6例出現(xiàn)乏力、口干、惡心、嗜睡。但治療后期這些癥狀逐漸消失，兩組患者肝功能及心率等均無(wú)異常。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎臨床又稱(chēng)過(guò)敏性鼻炎，為復(fù)雜的慢性炎性疾病，主要病理機(jī)制為由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻粘膜非感染性疾病，肥大細(xì)胞及多種免疫活性的細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子均參與了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過(guò)程。近年來(lái)，隨著氣候、環(huán)境等因素的變化，兒童變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率逐年上升，如何有效防治變應(yīng)性鼻炎，保障兒童健康成長(zhǎng)為臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)[7]。諸多研究結(jié)論均表明，變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，Th細(xì)胞受到變異原刺激后導(dǎo)致的Th1/Th2失衡是引起變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的關(guān)鍵。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過(guò)程中，胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)的表達(dá)上調(diào)能夠誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Th2方向分化，造成Th2優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致IL-13、IL-4等細(xì)胞因子分泌增多，進(jìn)一步促進(jìn)B淋巴細(xì)胞活化，IgE水平升高。

氯雷他定為第二代抗組胺藥物，常用于治療臨床疾病的過(guò)敏癥狀[8]。布地奈德為具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。兩種藥物的聯(lián)合使用分別作用于氣道炎癥和支氣管痙攣，在分子和細(xì)胞水平上發(fā)揮協(xié)同治療作用[9]。本研究中2組患者治療后血清TSLP、IL-13、IgE水平均明顯低于治療前，可見(jiàn)氯雷他定和布地奈德治療及孟魯斯特輔助治療的方法可在不同程度上調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少I(mǎi)gE的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到治療變應(yīng)性鼻炎的作用。白三烯為參與變應(yīng)性鼻炎發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)，可通過(guò)影響機(jī)體平滑肌反應(yīng)性、黏膜分泌、微血管通透、炎癥反應(yīng)等參與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生發(fā)展中[10]。孟魯司特為白三烯拮抗藥，能夠通過(guò)抑制白三烯活性減輕黏膜水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、支氣管痙攣，并通過(guò)阻斷白三烯的致炎作用以及白三烯與受體的結(jié)合，增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡[11]。有研究稱(chēng)，孟魯司特能夠通過(guò)降低變應(yīng)性鼻炎患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)于患者Th1/Th2平衡紊亂也有一定的調(diào)節(jié)作用[12]。本研究中觀察組治療后血清TSLP、IL-13、IgE水平均明顯低于對(duì)照組，證實(shí)了加用孟魯司特在調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡紊亂，改善變應(yīng)性鼻炎患兒機(jī)體炎癥狀態(tài)和糾正免疫失衡方面的療效更加顯著。這可能是由于藥物抑制了TSLP的表達(dá)，Th2的分化降低，IL-13的分泌減少，進(jìn)而抑制了B淋巴細(xì)胞活化，IgE生成減少，最終達(dá)到調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡紊亂，改善患兒炎癥的目的。

本研究中，2組治療總有效率雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察組顯效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組治療后TSS、VAS評(píng)分、ARQLQ評(píng)分均明顯低于對(duì)照組治療后。可見(jiàn)，在氯雷他定和布地奈德的基礎(chǔ)上加用孟魯司特能極大地改善患兒的癥狀、體征和機(jī)體炎癥狀態(tài)，糾正了Th1/Th2失衡，且提高了生活質(zhì)量。