霉酚酸酯聯(lián)合激素治療紫癜腎炎安全性及有效性的meta分析

閆星域，夏運風(fēng))

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶)

0 引言

HSPN 是臨床常見的繼發(fā)性腎臟疾病，主要病理改變?yōu)閴乃佬孕⊙苎?，可累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)及腎臟等多個系統(tǒng)[1]。HSPN 雖然具有一定的自限性，但表現(xiàn)為嚴重腎炎的患者最終常進展至終末期腎病，所以腎臟受累為影響該病預(yù)后的主要因素[2]。目前HSPN 的病因治療主要是應(yīng)用激素和其它的免疫抑制劑[3]，但到底哪一種治療方案值得在臨床上重點推薦呢？本研究旨在比較霉酚酸酯[4]聯(lián)合激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素及單用激素對HSPN 的療效及安全性，希望為HSPN的臨床治療提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究納入標準

本次納入的臨床研究均為RCT 研究，所有HSPN 患者的診斷均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會1990 年的相關(guān)診斷標準[5]，但患者的性別及種族不限。入選研究的觀察組均選擇霉酚酸酯聯(lián)合激素作為HSPN 的治療方案，其對照組選擇環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素或單用激素的治療方案。

1.2 研究觀察終點

所有納入分析的臨床研究其主要觀察終點為治療6、12個月時觀察組和對照組的療效。次要觀察終點為藥物的不良反應(yīng)。其中療效分為完全緩解、部分緩解和無效，總體有效率包括部分緩解率和完全緩解率。完全緩解的定義為：癥狀及體征消失并維持半年以上，血尿、蛋白尿正常。部分緩解定義為：癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)或消失，血尿、蛋白尿與之前檢查相比得到顯著緩解。無效：癥狀和體征好轉(zhuǎn)不明顯甚至進一步加重，血尿、蛋白尿無改善或惡化。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、Cochrane Library、ACP Journal Club、OVID、EBSCO、維普、知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫獲得已發(fā)表的MMF 治療HSPN 的所有RCT 研究，檢索期限為2019 年1 月之前的所有相關(guān)文獻。中文檢索式：題名或關(guān)鍵詞= 霉酚酸酯與題名或關(guān)鍵詞= 過敏性紫癜腎炎或題名或關(guān)鍵詞= 紫癜性腎炎與范圍= 全部期刊。英文檢 索 式：(henoeh-sehonlein purpura nephritis) OR (purpura nephritis) OR(HSPN) OR (HSP nephritis) OR (henoeh-sehonlein purpura nephritis) AND(mycophenolate mofetil)。

1.4 文獻篩選、資料提取和方法質(zhì)量學(xué)評價

制定文獻特征表和文獻質(zhì)量評估表。根據(jù)納入排除標準和資料提取表，由兩名作者分別對納入研究進行文獻篩選和資料提取。采用 Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具(Cochrane collaboration'stool for assessingrisk if bias)對納入研究的 RCT研究的偏倚風(fēng)險進行評價[6]。分別由兩名作者從以下6 個方面進行評估：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)對研究對象、研究者、研究結(jié)果統(tǒng)計者是否采取盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚的來源。

1.5 統(tǒng)計分析

采用STATA 12.0 軟件進行統(tǒng)計分析。對二分類變量選用OR 及其95%CI 表示，連續(xù)性變量用MD 及其95%CI 表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。I2為25%、50%、75%分別表示低、中、高度異質(zhì)性。P≥0.1 和I2≤50%表示研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1 和I2＞50%，表示研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。當納入文獻較多時對所納入研究進行漏斗圖分析，判斷發(fā)表偏倚存在的可能。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

文獻[7-11，13，15-19]均有“隨機”字樣，文獻[7,18]在隨機序列產(chǎn)生過程中有隨機成分的描述，但未提及隨機分配方案的隱藏。文獻[7-19]均未采用雙盲。文獻[7-19]均報告了治療前臨床資料具有可比性。文獻[15]有結(jié)局指標的缺失，但比例同觀察到的事件的風(fēng)險不足以確定其對干預(yù)效應(yīng)的估計有臨床相關(guān)的影響，文獻[7,18]均未提及其他偏倚來源(見表1)。

2.2 文獻檢索結(jié)果及納入研究基本特征

初檢出相關(guān)文獻172 篇，閱讀標題及摘要后排除85 篇非關(guān)于霉酚酸酯和過敏性紫癜性腎炎的研究。閱讀全文后再排除71 篇文獻，剔除原因包括綜述、病例觀察、個案報道、非RCT 研究。經(jīng)逐層篩選后最終納入13 篇合格文獻[7-19]，總計640 例HSPN 患者，其中觀察組341 例，對照組299 例。所納入研究的一般臨床資料(見表2)。觀察組及對照組具體干預(yù)措施及治療效果(見表3)。

表1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

表2 納入13 篇文獻基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 隨訪6 個月時的療效分析

有12 個研究[7-11]報道了隨訪 6 個月時的完全緩解率[9-18]、部分緩解率[9-18]、總體有效率[7-11]，合計 463 例患者，其中觀察組245 例，對照組 218 例。激素 + MMF 組與對照組的完全緩解率分別為56.6%和38.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，部分緩解率分別為31.0% 和37.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.125)。激素 + MMF 組與對照組的總體有效率分別為81.6%和 72.4%，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)(圖 1)。不同對照組進行亞組分析結(jié)果顯示：激素 + MMF 組總有效率高于單用激素亞組[OR=3.210，95% CI(1.018，10.122)，P=0.047]，但與激素+CTX 亞組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.791，95%CI(0.942，3.407)，P=0.075](圖2)。按照年齡進行亞組分析，在治療兒童紫癜性腎炎時，激素+MMF 組總有效率優(yōu)于對照組[OR= 2.273，95%CI(1.272，4.061)，P=0.006]，其 差 異 有 統(tǒng)計學(xué)意義，而治療成人紫癜性腎炎時，激素+MMF 組和對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.671，95%CI(0.678，10.521)，P=0.160](見圖3)。

2.3.2 隨訪12 個月時的療效分析

有7 項研究[13-19]報道了治療隨訪 12 個月時的完全緩解率、部分緩解率、總有效率，對照組僅有激素+CTX，經(jīng)meta分析觀察組與對照組完全緩解率分別為81.3% 和59.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。部分緩解率分別為12.0%和20.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)?？傆行史謩e為97.1%和 87.2%，激素+MMF 組總有效率顯著優(yōu)于激素+CTX組[OR= 5.003，95%CI(1.616，15.491)，P=0.005](見圖 4)。

2.3.3 不同治療方案藥物不良反應(yīng)的比較分析

該分析共納入13 項臨床研究[7-19]，結(jié)果顯示觀察組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4%(57 例)，而對照組為42.7%(117 例)，總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。觀察組與對照組各不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析(見表4)。其中感染(OR=1.316，95% CI：0.731，2.369) 以 及 肝 功 能 損 害(OR=0.803，95% CI：0.376，1.716)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步亞組分析顯示，激素+MMF 組與單用激素組比較，總體不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.112，95%CI(0.337，3.667)，P=0.861]，而與激素+CTX 組相比，其總體不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于后者[OR=0.122，95%CI(0.040，0.367)，P=0.000](見圖5)。

2.4 發(fā)表偏倚評估

表3 觀察組及對照組具體干預(yù)措施及治療效果

圖1 不同方案治療6 個月時總有效率的比較

圖2 觀察組與不同對照亞組的meta 分析結(jié)果

圖3 不同年齡組的meta 分析結(jié)果

圖4 不同方案治療12 個月時總有效率的比較

圖5 不同治療方案不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

基于治療6 個月時總有效率這一結(jié)局進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，Egger 及Begg 檢驗的P值分別為0.157和0.304，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

HSPN 治療方案的選擇需要綜合考慮患者臨床和腎組織病理改變。對于臨床癥狀嚴重、病情進展較快或腎組織病理分級V 級、Ⅵ級的患兒，多建議聯(lián)合使用免疫抑制劑進行治療。有研究報道，免疫抑制劑聯(lián)合激素較單純使用激素對HSPN 的療效和安全性都更具優(yōu)勢，能更好地控制患者的蛋白尿、提高血清白蛋白水平，并減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[20]。目前在臨床上使用最多的治療方案為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，但環(huán)磷酰胺的治療價值目前還存在著一定的爭議。2017 年法國一項針對260 例成人紫癜性腎炎患者的多中心回顧性研究表明[5]，與單純激素治療相比，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療在治療6 個月及12 個月時的其療效無顯著差異提示[21]。

本系統(tǒng)評價共納入符合條件的RCT 研究13 個，總共640例HSPN 患者，最終的分析結(jié)果顯示，霉酚酸酯聯(lián)合激素治療HSPN 6 個月時的總體緩解率高于單用激素，治療12 個月時的總體緩解率高于環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，且該方案對兒童紫癜性腎炎的療效優(yōu)于成人紫癜性腎炎。霉酚酸酯聯(lián)合激素組總體不良反應(yīng)少于對照組，其中感染、肝功能損害的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、脫發(fā)的發(fā)生率相對較低，亞組分析顯示其總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，但與單用激素組相當。提示激素聯(lián)合霉酚酸酯可能是臨床上治療HSPN 的優(yōu)先選擇方案。

本研究的不足和局限性：本系統(tǒng)評估共收集符合條件的RCT 研究13 個，且全來自國內(nèi)，其中僅6 項研究隨訪了12 個月，有7 項研究僅治療隨訪6 個月，因而其結(jié)論還有待更多的研究資料繼續(xù)驗證；雖然盡可能全面檢索相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，但手工檢索依然有檢索不全的可能；納入研究的 RCT 文獻均為單中心、小樣本研究，質(zhì)量較低，可能存在一定的偏倚；藥物劑量和療程的不同也會對研究的療效及不良反應(yīng)的評價造成影響。

綜上所述，本次Meta 分析顯示，霉酚酸酯聯(lián)合激素對HSPN 的療效優(yōu)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或單用激素，且其安全性優(yōu)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，與單用激素相仿，可作為臨床治療HSPN 的優(yōu)先選擇。但限于目前相關(guān)研究的資料全來自國內(nèi)，且均為小樣本研究，其結(jié)論仍有待更多、更大樣本的臨床研究繼續(xù)驗證。

表4 觀察組與對照組各不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析