犬糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳思羽，曾鈺聰，李雪琴，梁羽，朱穎，吉彥春，葛秀國(guó)，1b，通信作者

犬糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳思羽1a，曾鈺聰1a，李雪琴2，梁羽1a，朱穎1a，吉彥春1a，葛秀國(guó)1a，1b，通信作者

（1. 天津農(nóng)學(xué)院 a. 動(dòng)物科學(xué)與動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，b. 附屬動(dòng)物醫(yī)院，天津 300384；2. 甘肅省白銀市會(huì)寧縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，甘肅 白銀 730700）

近年來(lái)，犬糖尿病已呈現(xiàn)出逐年增高的發(fā)病趨勢(shì)，引起了動(dòng)物醫(yī)學(xué)工作者的重視。通過(guò)分析犬糖尿病發(fā)生的致病機(jī)理，闡述犬糖尿病與人糖尿病的不同，對(duì)犬不同類型糖尿病的致病因素進(jìn)行分析，以期為犬糖尿病的臨床治療提供一定的參考。

犬；糖尿病；發(fā)病機(jī)制

人類和動(dòng)物有很多相同的疾病，除了一些具有傳染性質(zhì)的人獸共患病外[1]，還包括很多代謝性疾病，糖尿病就是其中一種。犬糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一種復(fù)雜的、慢性代謝紊亂，主要是胰島β細(xì)胞受損導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葡萄糖的調(diào)節(jié)作用失控以及對(duì)蛋白質(zhì)和脂肪的代謝異常，常致使病犬血糖水平升高，多器官受到損傷，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]。根據(jù)臨床研究分析，當(dāng)犬糖尿病發(fā)病后，機(jī)體血糖不能有效利用，會(huì)使犬自身加強(qiáng)對(duì)脂肪和蛋白質(zhì)的分解來(lái)滿足機(jī)體所需能量，血糖濃度不斷升高并過(guò)度堆積，高滲性的利尿進(jìn)而導(dǎo)致患犬大量進(jìn)食與飲水來(lái)補(bǔ)充所消耗的能量與水分，大量的食物會(huì)使血糖進(jìn)一步升高，如此形成惡性循環(huán)。這種循環(huán)嚴(yán)重時(shí)，血糖持續(xù)過(guò)高致使機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗和脂肪過(guò)度分解，造成脂肪和酮體蓄積，并引發(fā)酮癥酸中毒、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性胰腺炎等。除此之外，糖尿病還會(huì)導(dǎo)致犬晶狀體渾濁，發(fā)生白內(nèi)障，嚴(yán)重時(shí)甚至失明。大量證據(jù)表明，犬糖尿病與眾多疾病發(fā)病率有著潛在的相關(guān)性，目前犬糖尿病的嚴(yán)重性逐漸受到動(dòng)物主人和寵物醫(yī)生的關(guān)注，但對(duì)犬糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道還較少，本文主要通過(guò)研究近年來(lái)犬糖尿病的報(bào)道，對(duì)犬糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。

1 糖尿病分類

1999年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將糖尿病按照發(fā)病原因和臨床階段兩種方式進(jìn)行分類。在中國(guó)糖尿病的研究中，將人類糖尿病分為以下4種類型[3]：①Ⅰ型糖尿病。一種以胰島β細(xì)胞因各種因素受損導(dǎo)致機(jī)體胰島素絕對(duì)缺乏的自身免疫性疾病[3]。據(jù)研究認(rèn)為Ⅰ型糖尿病主要以遺傳性為主，這種遺傳性多數(shù)以基因遺傳缺失為基礎(chǔ)。②Ⅱ型糖尿病。機(jī)體胰島素抵抗所致葡萄糖攝取和利用的效率下降[4]。此類型患者胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補(bǔ)償胰島素抵抗，疾病早期難以診斷，常在明確診斷之前就已經(jīng)發(fā)生心血管疾病。③妊娠期糖尿病。特指存在于妊娠期間對(duì)胰島素敏感度下降的糖尿病。④其他類型糖尿病。指由化學(xué)藥物、感染、胰腺疾病等原因引起的繼發(fā)性糖尿病。此類型糖尿病是因某些疾病或藥物引起機(jī)體胰島內(nèi)分泌不足而繼發(fā)的糖尿病，在原發(fā)病得到控制或根治后，此種類型糖尿病可能痊愈。

目前在全球獸醫(yī)領(lǐng)域，對(duì)犬糖尿病的分類均沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但有研究表明，犬糖尿病根據(jù)發(fā)病機(jī)理可分為胰島素缺乏性糖尿?。?insulin-dependent diabetes，IDD）和胰島素拮抗性糖尿病（ insulin resistance diabetes，IRD）[5]。IDD型糖尿病是由血液內(nèi)胰島素不足引起的高血糖癥，多數(shù)犬糖尿病均屬于此類型[6]。此類型以血清中胰島素下限值低及對(duì)注射葡萄糖無(wú)胰島素反應(yīng)為特征。這種類型易出現(xiàn)在雌性老年犬。IRD型糖尿病類似于人類Ⅱ型糖尿病，此類糖尿病可見(jiàn)高血糖癥與高胰島素血癥共存。IRD型糖尿病的特征是血清中胰島素下限值正常甚至增高，但對(duì)注射葡萄糖無(wú)胰島素反應(yīng)。

2 犬IDD型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

IDD型糖尿病犬經(jīng)常表現(xiàn)為胰島素嚴(yán)重缺失和糖尿病酮癥酸中毒。關(guān)于犬IDD型糖尿病的潛在機(jī)制有部分報(bào)道，如遺傳因素、胰腺受損、自身免疫介導(dǎo)性β細(xì)胞破壞等[7]。

2.1 遺傳因素與犬糖尿病的相關(guān)性

有報(bào)道稱犬糖尿病的某些遺傳特征與人類糖尿病的遺傳學(xué)特征相類似[8]，犬的糖尿病具有異質(zhì)性，并有強(qiáng)烈的品種傾向，但遺傳因素仍未完全了解[9]。英國(guó)、北美和瑞典進(jìn)行的糖尿病流行病學(xué)報(bào)告表明，犬的品種與糖尿病存在相關(guān)性[10-12]。德國(guó)牧羊犬和拳獅犬似乎很難避免患上糖尿病，而薩摩耶犬、迷你雪納瑞、迷你貴賓犬、巴哥、玩具貴賓和澳大利亞梗相比之下更易患糖尿病[13]。除此之外還有研究表明，拉布拉多犬種POMC（Pro-Opiomelanocortin）基因中14堿基對(duì)的缺失會(huì)導(dǎo)致患糖尿病的幾率增加[12]。

胰島發(fā)育不全被認(rèn)為是犬糖尿病遺傳因素的另一個(gè)特征，其主要發(fā)生在金毛獵犬和荷蘭毛獅犬中。研究證明這種先天性胰島發(fā)育不全很有可能是因?yàn)槌Ｈ旧w發(fā)生隱性突變所致，這種情況常出現(xiàn)于12周齡的幼犬[14]。盡管精確的遺傳基因缺失仍未被闡明，但Catchpole等發(fā)現(xiàn)了6只12周齡患糖尿病的拉布拉多犬出現(xiàn)了先天性β細(xì)胞異常，其中3只來(lái)自同一母體[5]。

2.2 胰腺受損與犬糖尿病的相關(guān)性

急性胰腺炎使機(jī)體胰酶被異常激活后對(duì)自身的胰腺組織進(jìn)行消化，從而引起大量胰酶釋放，導(dǎo)致腺泡及胰島β細(xì)胞損傷；而慢性胰腺炎會(huì)導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)纖維化和機(jī)體自發(fā)性高脂蛋白血癥，嚴(yán)重破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)外分泌不足。胰腺疾病一直被認(rèn)為是犬糖尿病的一個(gè)重要原因，但胰腺疾病的影響在不同報(bào)告中有所不同。在一項(xiàng)研究中，439例糖尿病患犬中僅有24只（11.5%）被診斷出患有胰腺炎[15]，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)253只患糖尿病的犬中僅有8只（3.2%）患有胰腺炎[16]。但是有研究者報(bào)道，40%的糖尿病犬與胰腺炎存在某種聯(lián)系[17]。雖然胰腺疾病主要影響外分泌，但炎性反應(yīng)會(huì)一直影響內(nèi)分泌功能，尤其是β細(xì)胞，該細(xì)胞對(duì)多數(shù)炎性介質(zhì)導(dǎo)致的有害作用敏感性高[18]。因此，雖然臨床胰腺受損在犬糖尿病中普遍存在，但胰腺炎只是影響β細(xì)胞受損的一個(gè)因素，相關(guān)研究的數(shù)據(jù)較少，仍需進(jìn)一步研究?jī)烧咧g的相關(guān)性。

2.3 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫與犬糖尿病的相關(guān)性

盡管免疫系統(tǒng)在犬糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用仍未得到完全闡明，但細(xì)胞介導(dǎo)的β細(xì)胞受損可能是導(dǎo)致犬糖尿病主要發(fā)病機(jī)制之一。這種理論表明機(jī)體內(nèi)存在自身抗體，如胰島素自身抗體（Insulin Autoantibody，IAA）[19]、谷氨酸脫羧酶抗體（Glutamic Acid Decarboxylase Antibody，GADA）和胰島素瘤相關(guān)蛋白-2抗體（Insulinoma- Associatedpro-Tein2，IA-2）[20]，這些抗體通過(guò)參與免疫應(yīng)答，進(jìn)行性破壞胰島β細(xì)胞。盡管在犬糖尿病中，有關(guān)細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫的報(bào)道較少，但仍有研究證明，在胰島素治療的糖尿病犬中可檢測(cè)到抗胰島素抗體和胰島素反應(yīng)性T細(xì)胞[21]。還有研究表明，在40只未經(jīng)治療的糖尿病犬中，有5只可檢測(cè)到針對(duì)胰島素的自身抗體，有8只檢測(cè)到針對(duì)胰島素原的自身抗體[22]。雖然這些反應(yīng)的樣本來(lái)源存在異質(zhì)性，但仍然表明胰島素原和胰島素可以作為自身抗原[23]。另一方面，一些報(bào)道表明，在糖尿病犬的胰腺組織未發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表明無(wú)急性炎性反應(yīng)。而人類自身免疫性糖尿病的最新觀點(diǎn)表明，胰島β細(xì)胞的破壞遠(yuǎn)比先前認(rèn)識(shí)的要慢的多，胰島淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在人類I型糖尿病中也很罕見(jiàn)。因此推測(cè)，犬自身免疫性細(xì)胞損傷也是一個(gè)長(zhǎng)期慢性的過(guò)程，在這一過(guò)程中，胰島淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并不明顯。

盡管人類Ⅰ型糖尿病經(jīng)常侵襲幼兒，但犬糖尿病通常首先在中年或老年中發(fā)現(xiàn)，推測(cè)這可能與診斷延遲有關(guān)，因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞含量的內(nèi)在差異可能影響疾病的臨床表現(xiàn)。犬胰島的細(xì)胞組成與人不同，典型的人胰島由54％的β細(xì)胞、35％的α細(xì)胞和11％的其他內(nèi)分泌細(xì)胞組成。而犬胰島內(nèi)分泌細(xì)胞中約80％為β細(xì)胞，10％為α細(xì)胞，10％為其他內(nèi)分泌細(xì)胞[24]。在人類胰腺中，較高的α細(xì)胞豐度可導(dǎo)致胰高血糖素分泌較多，并最終有助于人類Ⅰ型糖尿病的早期臨床表現(xiàn)。相比之下，犬胰島具有更高的β細(xì)胞豐度，更低的α細(xì)胞豐度，因此推測(cè)，犬缺乏α細(xì)胞可能有利于在損失部分β細(xì)胞后繼續(xù)維持胰島素與胰高血糖素的平衡，從而使犬免于在早期出現(xiàn)臨床癥狀，直至糖尿病晚期[25]。

3 犬IRD型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

IRD型糖尿病類似于人的Ⅱ型糖尿病，在犬糖尿病中出現(xiàn)的概率遠(yuǎn)小于IDD型。IRD型糖尿病多數(shù)為由各種因素引起的胰島素抵抗。胰島素抵抗通常指由于胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙引起的胰島素不能發(fā)揮正常降低機(jī)體血糖作用。因此IRD型糖尿病與遺傳缺陷有關(guān)，但關(guān)于犬的報(bào)道較少。相關(guān)研究表明，胰島素抵抗可能與犬的肥胖、發(fā)情周期、妊娠、內(nèi)分泌失調(diào)、糖皮質(zhì)激素和孕激素水平等相關(guān)，除肥胖外，其他均屬于激素水平問(wèn)題。

3.1 肥胖與犬糖尿病的相關(guān)性

目前寵物犬多數(shù)具有肥胖現(xiàn)象，均是由于飼養(yǎng)方式不當(dāng)或沒(méi)能給予犬本身需要的運(yùn)動(dòng)量造成的。眾所周知，肥胖不但會(huì)導(dǎo)致脂代謝紊亂，也是人Ⅱ型糖尿病的先兆表現(xiàn)，還能致使糖尿病發(fā)展加重，嚴(yán)重影響機(jī)體的健康和壽命。在金毛獵犬、達(dá)克斯獵犬和喜樂(lè)蒂牧羊犬等一些犬種的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，肥胖和犬糖尿病的發(fā)病率有著相關(guān)性。這些犬由于肥胖常并發(fā)葡萄糖耐量異常和胰島素水平高。高脂肪食物可以引發(fā)連續(xù)的胰島素抵抗，最終導(dǎo)致高血糖和葡萄糖耐受不良。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)犬脂肪含量增高時(shí)，其胰島素受體隨之減少，受體敏感度也相對(duì)下降。有統(tǒng)計(jì)報(bào)道，糖尿病患犬中25％的病例由于體重增加而顯示出胰島素敏感性下降[13]。這些研究均提示脂肪組織的質(zhì)量與胰島素的有效性相關(guān)。肥胖犬患糖尿病的幾率還存在著性別上的差異，肥胖的雌性犬比肥胖的雄性個(gè)體更易患高胰島素血癥，并且在腹部脂肪聚集區(qū)可以觀察到胰島素抵抗。盡管存在上述信息，但由胰島素抵抗引發(fā)的犬糖尿病仍較為少見(jiàn)。

3.2 激素水平與犬糖尿病的相關(guān)性

IRD型糖尿病常在母犬發(fā)情周期間發(fā)生，但只限于中老齡犬。雌犬的持續(xù)性黃體和妊娠會(huì)產(chǎn)生妊娠性糖尿病。人工廣泛使用孕激素，如甲地孕酮，可影響β細(xì)胞活性，進(jìn)而引發(fā)糖尿病[26]。在整個(gè)妊娠期間，脂質(zhì)代謝水平高，胰島素分泌也高，能量飲食和外周胰島素抵抗都會(huì)增加，這些代謝變化將為新生兒生長(zhǎng)提供氨基酸和葡萄糖形式的能量。已經(jīng)儲(chǔ)存在脂肪組織中的多余脂質(zhì)被用作孕犬維持存活的重要能量來(lái)源。這些代謝活動(dòng)也會(huì)誘導(dǎo)β細(xì)胞的增生，并激活胰島素，最終維持正常的血糖[27]。但當(dāng)一些妊娠母犬存在更高水平的孕酮與生長(zhǎng)激素時(shí)，這些激素能夠抵消胰島素的降血糖作用，發(fā)生胰島素抵抗，并導(dǎo)致葡萄糖耐量下降[28]。機(jī)體內(nèi)能夠升高血糖的激素很多，而能夠降低血糖的只有胰島素。因此，推測(cè)任何升高血糖的激素大量長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)，均能拮抗胰島素的降血糖作用。有研究表明，催乳素、皮質(zhì)醇和孕酮等激素均可以產(chǎn)生胰島素抵抗[13]，導(dǎo)致犬對(duì)胰島素生理作用的反應(yīng)性或敏感性降低，進(jìn)而導(dǎo)致患病犬過(guò)高的血糖水平難以用胰島素進(jìn)行控制。因此，有人主張應(yīng)盡早對(duì)患病母犬進(jìn)行卵巢和子宮切除術(shù)，以防止該類疾病的發(fā)生。

4 小結(jié)

目前多數(shù)動(dòng)物主人喜歡給予愛(ài)犬更高的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期食高脂、高糖食物的犬血糖會(huì)持續(xù)在一個(gè)很高的水平上，導(dǎo)致胰島負(fù)荷加重，引起胰島細(xì)胞受損，可能發(fā)生糖尿病。糖尿病作為老年犬的一種難治性代謝病，目前正越來(lái)越多受到臨床獸醫(yī)工作者的關(guān)注。本文針對(duì)其發(fā)病機(jī)制，綜述了包括遺傳因素、胰腺受損、自身免疫及激素紊亂等因素的影響，以期為犬糖尿病的診治工作提供一定的參考。

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Review on pathogenesis of canine diabetes

CHEN Si-yu1a, ZENG Yu-cong1a, LI Xue-qin2, LIANG Yu1a, ZHU Ying1a, JI Yan-chun1a, GE Xiu-guo1a, 1b,Correspon000ding Author

（1. Tianjin Agricultural University, a. College of Animal Science and Veterinary Medicine, b. Teaching Animal Hospital, Tianjin 300384, China; 2. Agricultural and Rural Bureau of Huining, Baiyin 730700, Gansu Province, China）

In recent years, canine diabetes has shown an increasing trend year by year, which has attracted the attention of animal medical workers. This paper analyzed the pathogenesis of canine diabetes, explained the differences between canine diabetes and human diabetes, and analyzed the pathogenic factors of different types of diabetes in dogs, in order to provide a reference for the clinical treatment of canine diabetes.

canine; diabetes mellitus; pathogenesis

1008-5394（2020）02-0088-04

10.19640/j.cnki.jtau.2020.02.019

S829.2

A

2019-04-13

天津市大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201810061213）

陳思羽（1997-），女，本科在讀，主要從事動(dòng)物醫(yī)學(xué)研究。E-mail：895989792@qq.com。

葛秀國(guó)（1977-），男，副教授，博士，主要從事臨床獸醫(yī)學(xué)研究。E-mail：xiuguoge@163.com。

責(zé)任編輯：張愛(ài)婷