1例肛周會(huì)陰部惡性增生性外毛根鞘瘤病例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

劉智敏，林宏城，李祎娉，任東林

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東廣州 510655

增生性外毛根鞘瘤（proliferating trichilemmal tumor，PTT）是一種罕見的起源于皮膚真皮層的濾泡峽部外毛根鞘的腫瘤，具有邊界清楚、鱗狀細(xì)胞特征和毛根鞘過度角化的病理特點(diǎn)[1-3]。1966年Wil?son-Jones首次報(bào)道該腫瘤[1]，在隨后的35年中，PTT逐漸被研究者認(rèn)識(shí)并賦予了其他不同的診斷名稱，如增生性表皮樣囊腫、頭皮毛瘤、增生性外毛根鞘囊腫、巨大毛基質(zhì)瘤等[4-8]，反映了研究者們對(duì)該腫瘤生物學(xué)性質(zhì)的不同理解。PTT主要發(fā)生在身體易被日光照曬的部位，其中最常見是頭部皮膚。流行病學(xué)上，中老年女性為主要發(fā)病群體[9]。PTT作為一種無侵襲性的良性腫瘤，主要治療手段是手術(shù)完整切除，罕有術(shù)后復(fù)發(fā)的報(bào)道[3,10]。1976年，Headington[11]首次采用惡性增生性外毛根鞘瘤（malignant prolifer?ating trichilemmal tumor，MPTT）這一診斷名稱來描述該腫瘤的惡性形態(tài)。細(xì)胞異型增生并穿透浸潤(rùn)到周圍組織系MPTT的重要病理特征，異常有絲分裂、細(xì)胞學(xué)異型性、邊緣浸潤(rùn)及非整倍體[3]都可在不同的病例中發(fā)現(xiàn)。還有日本學(xué)者描述這種惡性腫瘤偶爾會(huì)表現(xiàn)為臨床侵襲性，有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向[12]。

到2020年3月為止，在Pubmed和Medline英文數(shù)據(jù)庫(kù)中僅檢索到3例發(fā)病位置在肛門周圍區(qū)域（臀部、坐骨直腸窩內(nèi)）的良性增生性外毛根鞘瘤病例報(bào)道[13-14]，尚未檢索到肛周惡性增生性外毛根鞘瘤的相關(guān)報(bào)道。截至2019年6月，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科及盆底診療中心團(tuán)隊(duì)共收治肛周增生性外毛根鞘瘤病例8例，其中惡性病例4例[15]。本文以近期診治的1例具有典型臨床特征的肛周惡性增生性外毛根鞘瘤患者治療過程為例，詳細(xì)地分析該疾病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及手術(shù)治療方案、預(yù)后等內(nèi)容，報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男性，46歲，因“反復(fù)肛周陰囊部腫痛伴流膿3年”就診?；颊咦栽V于3年前無明顯誘因下出現(xiàn)肛門前側(cè)近陰囊根部腫物突起，伴疼痛，呈持續(xù)性脹痛不適，局部皮溫升高、紅腫，并逐漸增大，疼痛加劇，但無發(fā)熱，無伴肛周溢液、流膿，無排黏液膿血便，無肛門墜脹感，無里急后重、排便不盡感，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“肛周膿腫”，行肛周膿腫切開引流術(shù)，術(shù)后手術(shù)切口反復(fù)流膿，為灰黃色稀薄膿液，致創(chuàng)面遲遲未能愈合，隨后原術(shù)區(qū)旁多處出現(xiàn)腫痛，并逐漸破潰、流膿，破潰口散在分布于肛門左前方皮膚、會(huì)陰區(qū)陰囊根部、部分陰囊及其左側(cè)近腹股溝區(qū)。在來我院就診前1個(gè)月，患者再次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診并行膿腫切開引流手術(shù)，但術(shù)后創(chuàng)面依舊反復(fù)流膿，腫痛未見緩解，遂轉(zhuǎn)診我院。

入院體格檢查：腹部視診未見異常，全腹無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常。淺表未觸及腫大淋巴結(jié)（腹股溝區(qū)、雙側(cè)鎖骨上區(qū)及腋窩）。病變范圍約15cm×10 cm，周圍皮膚色素沉著，纖維化樣變硬，彈性差，皮下未觸及明顯管道通向肛內(nèi)，肛門左前方皮膚、會(huì)陰區(qū)陰囊根部、部分陰囊及其左側(cè)近腹股溝區(qū)可見多個(gè)散在的破潰口，其中一個(gè)較大的位于左側(cè)陰囊根部，系未愈合創(chuàng)面，面積約1 cm×2 cm，深度約3 cm，肉芽組織欠新鮮，余破潰口周圍紅腫，壓痛（+），無波動(dòng)感，擠壓可見少量稀薄膿液流出。肛門指檢肛門括約肌肌張力正常，肛直環(huán)未觸及條索樣改變或可疑凹陷，環(huán)周觸壓痛（-），直腸黏膜光滑，腸壁軟，表面平，未捫及結(jié)節(jié)或隆起樣病變，退出指套無染血。肛管MRI顯示肛周皮下、會(huì)陰部、陰囊根部皮膚多發(fā)病變，符合惡性腫瘤合并感染表現(xiàn)，雙側(cè)臀部皮下脂肪層少許滲出灶，雙側(cè)腹股溝區(qū)有多個(gè)略增大的淋巴結(jié)，見圖1。胸腹盆CT提示：左側(cè)肛周、會(huì)陰部、左側(cè)陰莖根部片狀軟組織密度影，伴雙側(cè)腹股溝區(qū)多個(gè)淋巴結(jié)腫大，排除肺、肝、胰、脾、雙腎轉(zhuǎn)移，前列腺及雙側(cè)精囊腺未見異常。腸鏡檢查未見異常。獲取患者在外院手術(shù)病理HE染色及免疫組化染色玻片，我院會(huì)診結(jié)果考慮增生性外毛根鞘瘤。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，考慮外院多次手術(shù)均未能獲取到準(zhǔn)確的病理結(jié)果，穿刺活檢得到惡性病理證據(jù)的可能性不大，故在征求患者及家屬同意的前提下，予腰麻下在病變靠近會(huì)陰區(qū)作深挖切除活檢，活檢后病灶情況見圖2。活檢組織病理提示：增生性外毛根鞘腫瘤，局部惡變，基底部切緣見腫瘤。免疫組化：P53基底層細(xì)胞（+），K67基底層細(xì)胞增殖指數(shù)高。

圖1 術(shù)前MRI檢查結(jié)果

圖2 病灶深挖活檢后

2 治療過程

2.1 手術(shù)過程

患者采用氣管插管+靜脈全麻方式麻醉，麻醉滿意后取頭低足高截石位并留置尿管。術(shù)中見腫瘤位于肛周會(huì)陰部及臀部，范圍自肛門左側(cè)向腹側(cè)蔓延至?xí)幉康竭_(dá)陰囊下半部分皮膚及陰囊左側(cè)近腹股溝區(qū)，向左側(cè)延伸到臀部皮膚，病灶呈廣泛包塊及硬結(jié)凸起表現(xiàn)，可見多處破潰口，破潰口處肉芽色灰紅。按原手術(shù)計(jì)劃先在腫瘤外界1 cm以上處標(biāo)記預(yù)切線，擬定腫瘤切除范圍。逐層切開皮膚、皮下組織，可見腫瘤在肛門左側(cè)臀部處向深部侵及坐骨直腸窩脂肪，在會(huì)陰區(qū)近陰囊根部侵及會(huì)陰淺橫肌及部分球海綿體肌，在陰囊處止于陰囊肉膜組織。遵循腫瘤無接觸原則以逆時(shí)針順序自肛門左側(cè)向上至陰囊再至肛門右側(cè)完整切除腫瘤，切除范圍約12 cm×15 cm（包含坐骨直腸窩脂肪，部分會(huì)陰淺橫肌及左側(cè)球海綿體?。z查切除面有無活動(dòng)性出血，檢查明確無尿道、肛門括約肌等主要解剖組織損傷，用雙氧水、生理鹽水沖洗創(chuàng)面，切除病灶后創(chuàng)面見圖3。術(shù)中予以送快速冰凍病理檢查，結(jié)果回報(bào)切緣未見腫瘤，見圖4。病灶切除后，設(shè)計(jì)“Y”形皮瓣重建會(huì)陰部皮膚完整性：借助陰囊皮膚延展性，將其底端向背側(cè)牽拉靠近肛門，與肛門12點(diǎn)位皮膚頂點(diǎn)對(duì)合縫合，完成“Y”的中間交叉點(diǎn)縫合；患者肛門右側(cè)皮膚（“Y”左側(cè)臂）張力較小，予以直接間斷縫合；由于患者肛門左側(cè)皮膚（“Y”右側(cè)臂）缺損較大，皮膚對(duì)合張力大，故先完成大腿內(nèi)側(cè)和臀側(cè)皮膚（約2 cm）的皮瓣游離后，于“Y”右側(cè)臂將大腿內(nèi)側(cè)皮膚與陰囊左側(cè)皮膚縫合，“Y”形腿部由坐骨直腸窩臀側(cè)皮膚與肛周皮膚縫合；于坐骨直腸窩切口外側(cè)留置切口引流管，完成肛周、會(huì)陰部及陰囊部皮膚重建。術(shù)后切口外觀見圖5。術(shù)后病理提示：增生性外毛根鞘瘤，局部惡變，基底及周邊切緣（會(huì)陰淺橫肌組織、左側(cè)球海綿體肌、坐骨直腸窩脂肪等切緣）均未見腫瘤。免疫組化：CD34（-），Ki-67基底部增殖指數(shù)高。

圖3 切除病灶后創(chuàng)面

圖4 手術(shù)標(biāo)本及術(shù)中冰凍病理結(jié)果

圖5 術(shù)后切口外觀

2.2 治療結(jié)果

患者術(shù)后臥床2周予減少下床及下肢活動(dòng)以免切口裂開，禁食1周并予口服易蒙停限制排便，同時(shí)應(yīng)用低分子肝素鈣抗凝治療。1周后患者逐漸恢復(fù)半流質(zhì)飲食，繼續(xù)臥床完成排便、排尿，做好切口換藥護(hù)理。2周后陰囊及周圍皮膚皮瓣血供良好，切口一期愈合，予以拔管拆線。術(shù)后1年返院復(fù)查，切口平整生長(zhǎng)良好，不影響日常下肢活動(dòng)及性功能，恢復(fù)情況見圖6。胸腹盆CT及盆腔MRI檢查未見局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，腫瘤相關(guān)標(biāo)志物正常，肛門功能失禁評(píng)分及SF-36生活質(zhì)量評(píng)分正常。

圖6 術(shù)后1年切口外觀

3 討論

PTT是一種罕見的皮膚腫瘤，一篇納入8個(gè)PTT系列研究共185例患者資料的Meta分析[2]研究資料顯示：79.5%的患者是老年女性[16]，85.4%的腫瘤（146/171，其中1篇研究只包含發(fā)生在頭皮的14例病例故作者排除在外）發(fā)生在頭皮，其次是前額和頸部皮膚[17]，主要原因與該部位皮膚長(zhǎng)期日曬有關(guān)。PTT很少發(fā)生惡變，1976年Headington等[11]首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)其惡性形態(tài)——MPTT，但至今其生物學(xué)行為仍然存在爭(zhēng)議。大多數(shù)MPTT被認(rèn)為是在已有PTT病灶基礎(chǔ)上發(fā)生的局部惡變[18]。值得一提的是，發(fā)生在頭皮的PTT卻很少有惡變的報(bào)道。出現(xiàn)在肛周皮膚的PTT僅有個(gè)別病例[13-14]，在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)的MPTT到目前為止僅有中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治4例惡性病例報(bào)道[15]。

由于疾病的罕見性，絕大多數(shù)的肛腸科醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)識(shí)不多。由于其臨床表現(xiàn)為肛周破潰流膿，伴隨腫痛不適，可呈多個(gè)外口表現(xiàn)，肛周PTT/MPTT經(jīng)常被誤診為肛周膿腫、肛瘺、大汗腺炎等疾病。根據(jù)我們既往報(bào)道[15]，此類患者在來我院就診前均被誤診。最常見被誤診為肛周膿腫/肛瘺，其次是皮膚相關(guān)疾病，如鱗狀細(xì)胞癌（squanous cell carcino?ma，SCC）、增生性表皮樣囊腫（proliferating epider?moid cyst，PEC）和化膿性藏毛囊腫（pilonidal dis?ease）。一旦被誤診，患者將可能面臨多次錯(cuò)誤的引流或掛線手術(shù)，本病例就被2次誤診為肛周膿腫行切開引流手術(shù)。通過詳細(xì)而準(zhǔn)確的病史詢問常?？梢园l(fā)現(xiàn)一些重要線索，如發(fā)病時(shí)間、病程的改變，膿液的特征等等，可幫助得到正確的判斷。Morgado等[19]通過對(duì)5例非肛周病灶的MPTT病例進(jìn)行分析后得出以下臨床和病理特點(diǎn)對(duì)鑒別MPTT具有重要提示意義：（1）病變?yōu)榉穷^皮部位；（2）近期快速生長(zhǎng)史；（3）腫瘤大于5 cm；（4）病理呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、有明顯的細(xì)胞異型性及有絲分裂圖。結(jié)合我們對(duì)既往病例的研究結(jié)果，總結(jié)肛周部位MPTT的臨床特點(diǎn)有：（1）可呈結(jié)節(jié)樣外觀或瘺管條索樣改變，并可從影像學(xué)得到證實(shí)；（2）引流手術(shù)不能解除疼痛及流膿；（3）病灶在一定時(shí)間（可達(dá)數(shù)年）保持在較小范圍，隨后出現(xiàn)短期內(nèi)快速增長(zhǎng)；（4）影像學(xué)提示周圍組織受累；（5）病理表現(xiàn)為細(xì)胞異型和不規(guī)則浸潤(rùn)。在肛周MPTT的診斷順序上應(yīng)該遵循以下思路：對(duì)于經(jīng)久不愈的肛門周圍疾病，尤其是經(jīng)多次引流手術(shù)仍反復(fù)腫痛、流膿的，應(yīng)該考慮肛周PTT的可能。由于MPTT更具侵襲性，對(duì)于上述遷延不愈的病灶短期內(nèi)呈實(shí)性、快速增大，侵犯周圍組織器官（會(huì)陰部生殖器官、肛管、坐骨直腸窩等），引流后疼痛無緩解甚至加重影響活動(dòng)時(shí)，應(yīng)高度疑診為MPTT。

PTT/MPTT的影像學(xué)表現(xiàn)與其臨床表現(xiàn)相符。對(duì)于來自頭頸部的病灶一般表現(xiàn)為囊性或?qū)嵭阅[塊：如腫瘤呈實(shí)性腫塊時(shí)，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)圖像上的低信號(hào)或T2加權(quán)圖像上的高信號(hào)和對(duì)比后的實(shí)質(zhì)增強(qiáng)；如腫瘤邊界不清或組織平面被穿透表明腫瘤的惡性可能性大；如腫瘤為囊性病變，CT往往可發(fā)現(xiàn)囊壁內(nèi)軟組織密度影，這提示病變非單純性囊腫，而是囊性腫瘤[20]。但肛周會(huì)陰部的PTT/MPTT的臨床表現(xiàn)多樣，非單一的囊性或?qū)嵭阅[塊，而常常伴有皮膚的大面積炎性改變。因此除外上述囊實(shí)性腫瘤的影像學(xué)特征外，MRI上可發(fā)現(xiàn)T1 LAVA增強(qiáng)圖像上分布在肛周皮膚及皮下的條索狀或片狀高信號(hào)，伴隨內(nèi)部在T2加權(quán)中等信號(hào)和DWI圖像中的彌散受限的表現(xiàn)。概括其MRI表現(xiàn)為[15]：（1）既可是囊實(shí)性改變，又可是廣泛的皮下瘺管樣改變（不遵循Park’s肛瘺分型），或兩者兼?zhèn)?；?）病變一般局限于皮下，如與肛管、直腸和周圍組織毗鄰關(guān)系緊密甚至直接侵犯，則考慮惡性可能性大[21]；（3）部分病例出現(xiàn)腹股溝和臀大肌間隙淋巴結(jié)腫大，多為反應(yīng)性增生。雖然上述影像學(xué)表現(xiàn)并無明顯的疾病特征性，一旦圖像證據(jù)提示病灶與周圍組織的毗鄰關(guān)系不清，甚至直接侵犯，即可結(jié)合臨床考慮MPTT。

病理是確診肛周PTT/MPTT的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于病理醫(yī)師對(duì)此類疾病了解程度有限，容易進(jìn)入常規(guī)肛周疾病診斷的“圈套”。病理誤診的原因有以下方面：首先，病理學(xué)上PTT常被誤認(rèn)為是鱗狀細(xì)胞癌，其原因是毛細(xì)胞呈鱗狀形態(tài)，常表現(xiàn)出輕中度的細(xì)胞異型性、角化不全和有絲分裂活性，事實(shí)上，只有通過毛膜樣角化——有核上皮細(xì)胞向無核角化細(xì)胞突變的同時(shí)不形成顆粒層的病理特征，才能從形態(tài)學(xué)上區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌，AE13/14也可作為PTT區(qū)別于SCC的免疫染色標(biāo)志物；其次，臨床醫(yī)師未引起重視，以引流為主的手術(shù)導(dǎo)致送檢組織少，也是病理誤診的主要原因。在本例患者既往的就診過程中，外院未發(fā)現(xiàn)特異性病理改變，主要原因可能是：（1）由于臨床醫(yī)師未對(duì)病灶充分描述，病理醫(yī)師未得以重視去尋找腫瘤性改變；（2）送檢組織代表性不足，組織量不夠；（3）本病具有一定的診斷易混淆性。因此當(dāng)臨床醫(yī)師懷疑不是單純的肛周感染疾病時(shí)，建議對(duì)病變組織行深挖全層活檢。對(duì)于PTT/MPTT的病理研究，Ye等[3]的研究將76例患者根據(jù)其病理良惡性程度及對(duì)應(yīng)的生物學(xué)行為分為3組：良性PTT組，病理系毛根鞘過度角化，基質(zhì)內(nèi)受浸潤(rùn)，淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)及鈣化不全表現(xiàn)，未見周圍基質(zhì)浸潤(rùn)和核異型性，總體呈良性腫瘤生物學(xué)行為表現(xiàn)；低度惡性組病理為早期浸潤(rùn)改變，細(xì)胞輕度異型改變，生物學(xué)呈低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；而高度惡性組具有細(xì)胞異型，真皮層受不規(guī)則浸潤(rùn)，局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能性較前者大。該分類主要將高度的細(xì)胞異型和真皮層的不規(guī)則浸潤(rùn)作為低度惡性組（LMPTT）和高度惡性組（HMPTT）的主要?jiǎng)澐譁?zhǔn)則。除此分類外，還有一些分子標(biāo)記物可幫助區(qū)分腫瘤的良惡性。如Range-Gamboa等[22]發(fā)現(xiàn)MPTT基底部具有Ki-67高表達(dá)的特點(diǎn)，與我們既往研究一致[15]；有學(xué)者認(rèn)為CD34是PTT外根鞘分化和PTT癌變的標(biāo)志物[23-24]，Chaichamnan等[25]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)CD34表達(dá)的變化是腫瘤分化程度不同的結(jié)果；而Takata等[26]則通過測(cè)序發(fā)現(xiàn)p53的完全缺失是導(dǎo)致腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵原因。

MPTT以局部病變?yōu)橹?，淋巴轉(zhuǎn)移少見。MPTT的首要治療方法是手術(shù)完整切除，切緣要求距離正常皮膚＞1 cm[27]。與病理特點(diǎn)一致，由于腫瘤細(xì)胞的不規(guī)則浸潤(rùn)，導(dǎo)致切除過程中可能遺漏真皮中“跳躍”到深部的病灶，成為后期復(fù)發(fā)的“種子”，因此疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而肛周MPTT常表現(xiàn)為廣泛的皮下炎性改變伴局部膿腫，目前尚未明確感染在病灶侵襲過程中的作用。筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為此類病例由于潛行竇道及膿液存在，手術(shù)切緣問題顯得更加關(guān)鍵。結(jié)合團(tuán)隊(duì)對(duì)手術(shù)患者3年的隨訪結(jié)果顯示，切緣陰性的患者均無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[15]。除手術(shù)切除外，輔助放療也應(yīng)用于少量病例。Siddha等[28]對(duì)1例頭皮MPTT患者手術(shù)后區(qū)域進(jìn)行輔助放療，達(dá)到良好的局部區(qū)域控制。隨后，Sutherland等[18]在2017年首次報(bào)道了1例發(fā)生在前額外側(cè)的MPTT，該患者術(shù)后使用根治性劑量放療（共4 500 cGy）達(dá)到臨床治愈，隨訪2年未見復(fù)發(fā)。另一方面，對(duì)于病灶清除后帶來手術(shù)區(qū)域的巨大缺損，精準(zhǔn)的皮瓣轉(zhuǎn)移技術(shù)可完成同期修復(fù)，具有加速創(chuàng)面愈合和縮短住院時(shí)長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，因此筆者團(tuán)隊(duì)不建議自然愈合的處理方式。對(duì)于本例患者，術(shù)前檢查考慮腫瘤侵犯肛周、左側(cè)坐骨直腸窩、陰囊、會(huì)陰部皮膚及皮下組織，但無肛門括約肌、肛提肌、前列腺及后尿道等器官侵犯證據(jù)，具備保留肛門的局部擴(kuò)大切除條件，并使用了術(shù)中快速冰凍病理評(píng)估切緣；切除后，根據(jù)陰囊皮膚延展性及肛周皮下組織充足的特點(diǎn)，采取游離皮瓣+會(huì)陰成形術(shù)來完成修補(bǔ)，達(dá)到快速愈合。

綜上所述，肛周會(huì)陰部惡性增生性外毛根鞘瘤是一種肛周罕見疾病，常與肛周膿腫或肛瘺、化膿性藏毛囊腫、大汗腺炎、甚至鱗狀細(xì)胞癌等相混淆。臨床醫(yī)師可以根據(jù)病程時(shí)長(zhǎng)、短期生長(zhǎng)速度加快、臨床影像學(xué)檢查及深部活檢得出初步診斷及評(píng)估良惡性。手術(shù)切除仍然是這個(gè)疾病的首選治療方式。同時(shí)，病理科的術(shù)中協(xié)助評(píng)估非常重要，力求在保證手術(shù)切緣的前提盡可能保留足夠的皮膚組織，以便后續(xù)設(shè)計(jì)皮瓣以恢復(fù)皮膚的完整性。進(jìn)一步的輔助治療方案和效果仍有待更多研究探討。