利用納米顆粒的光核反應(yīng)實(shí)現(xiàn)原位活化治療的可行性研究

張國(guó)梁，胡逸民

武漢大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，湖北武漢430072

前言

對(duì)入射X射線激發(fā)人體內(nèi)的核素（如碳、氧等）和激發(fā)進(jìn)入到人體內(nèi)的核素（如金、硼等）的研究主要分為兩種形式：第一種主要是用高能X射線入射到人體內(nèi)引發(fā)碳、氧等核反應(yīng)，使其變成11C、15O，可以用于PET 的探測(cè)以及腫瘤放射治療照射中劑量分布的監(jiān)測(cè)；第二種則是用kV 級(jí)或MV 級(jí)的X 射線與輸入人體內(nèi)的納米級(jí)粒子，如納米金顆粒（GNP），發(fā)生光核反應(yīng)，并使其活化，最終達(dá)到劑量增敏的作用［1-4］。X 射線（kV 或MV 級(jí)）照射下的增敏作用已有相關(guān)的報(bào)道［5-12］，kV 級(jí)和MV 級(jí)照射下不同的增敏效果也已經(jīng)被證實(shí)。但GNP 活化后產(chǎn)生的劑量是否足夠用于類似植入體內(nèi)的放射性核素的內(nèi)照射同位素治療的研究鮮見報(bào)道。本文利用GNP 在人體內(nèi)（包括腫瘤組織內(nèi)）的沉積，利用高能X 射線照射GNP 發(fā)生光核反應(yīng)，采用蒙特卡羅的方法模擬其光核反應(yīng)截面，探討和評(píng)價(jià)將GNP 光核反應(yīng)放射性產(chǎn)物作為其替代近距離照射植入的放射源的可能性。

1 材料與方法

1.1 GNP光核反應(yīng)

GNP光核反應(yīng)主要形式是利用金屬197Au與伽瑪射線光核反應(yīng)后產(chǎn)生的中子和釋放出的伽瑪射線以及產(chǎn)生具有放射性的196Au，利用蒙特卡羅程序Geant4 來模擬GNP 光核反應(yīng)截面最大時(shí)能量的X 射線與GNP 反應(yīng)的粒子輸運(yùn)過程以及其反應(yīng)產(chǎn)物和對(duì)細(xì)胞的劑量貢獻(xiàn)，來分析評(píng)價(jià)光核反應(yīng)的作用和替代放射源的可能性。GNP 在光核反應(yīng)過程中產(chǎn)生了具有放射性的196Au和中子，反應(yīng)式如下所示：197Au 光核反應(yīng)的閾值能量為8.07 MeV，在釋放出中子過程中伴隨有伽瑪光子的產(chǎn)生，生成了放射性粒子196Au，半衰期為6.18 d，其衰變產(chǎn)物196Au 通過釋放出一個(gè)特征能量為355.684 keV的伽瑪射線而轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定狀態(tài)的196Pt。

1.2 ENDF/B-VII.1

ENDF/B-VII.1 數(shù)據(jù)庫(kù)為我們提供了伽瑪射線與Au發(fā)生光核反應(yīng)的伽瑪射線能量與反應(yīng)截面關(guān)系的數(shù)據(jù)。可以通過197Au 的MF3 和MT201 查找出相應(yīng)的數(shù)據(jù)圖，綜合數(shù)據(jù)以及關(guān)系圖可以得出197Au 與伽瑪射線發(fā)生光核反應(yīng)最大反應(yīng)截面時(shí)所需要的能量約為13.5 MeV。金（Au）發(fā)生光核反應(yīng)的閾值能量為8 MeV，低于8 MeV 不發(fā)生光核反應(yīng)，如圖1所示（數(shù)據(jù)只截取了13.5 MeV附近的一部分）。

1.3 細(xì)胞模型和GNP分布

圖1 ENDF/B-VII.1 197Au(G,XN)反應(yīng)截面與射線能量Fig.1 ENDF/B-VII.1 197Au(G,XN)reaction cross section and incident energy

1.3.1 細(xì)胞模型建立細(xì)胞模型是模擬GNP 在體內(nèi)分布的基礎(chǔ)。因單個(gè)GNP 和單個(gè)細(xì)胞分別是納米級(jí)和微米級(jí)，射線打在上面的概率極低，因此需要設(shè)計(jì)多細(xì)胞模型，來增加反應(yīng)的概率。首先將單個(gè)細(xì)胞設(shè)計(jì)成橢球［13］，其3 個(gè)軸方向的半軸長(zhǎng)為9～13 μm 隨機(jī)選?。?3-14］。細(xì)胞核、核仁、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)隨機(jī)分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其半徑分別為3、2和6 μm［13-14］，如圖2所示。將多個(gè)細(xì)胞互相不重疊聚集在一塊范圍內(nèi)，并讓每一個(gè)細(xì)胞相互之間盡量靠近，它們的大小不一（橢球半軸長(zhǎng)9～13 μm 隨機(jī)變化），位置隨機(jī)，細(xì)胞的旋轉(zhuǎn)角度隨機(jī)。為了實(shí)現(xiàn)此多細(xì)胞模型，必須判斷兩個(gè)橢球是否重疊。通過計(jì)算兩個(gè)橢球中心相距的距離是否大于這兩個(gè)橢球最大徑之和初步判斷其是否重疊，如果結(jié)果是小于則進(jìn)一步判斷，為此專門引入了一個(gè)判斷是否重疊的算法［15-16］。

圖2 Geant4模擬單細(xì)胞模型Fig.2 Single cell model simulated in Geant4

Geant4 模擬細(xì)胞膜、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)等所需要的材料 信 息［15-16］如表1所 示。Geant4 讀取信息后在0.426 mm×0.426 mm×0.426 mm的范圍內(nèi)模擬了1 103個(gè)細(xì)胞，如圖3所示。

圖3 多細(xì)胞模型（左）以及透視圖（右）（部分展示）Fig.3 Multicellular model(a)and its perspective(b)(partial display)

1.3.2 GNP 在細(xì)胞內(nèi)分布根據(jù)文獻(xiàn)［11］，將GNP 設(shè)計(jì)成一個(gè)包裹在細(xì)胞核外的殼層結(jié)構(gòu)，其殼層尺寸為300 nm。這是模擬了單個(gè)GNP團(tuán)簇進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并最終完成附著在細(xì)胞核后的極限幾何形態(tài)，并在此條件下同時(shí)保持了細(xì)胞的活性。使用的GNP 的幾何形態(tài)在以往的研究中都已經(jīng)被證實(shí)，具體的GNP 在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)如圖4所示。GNP在細(xì)胞內(nèi)尺寸已知，這樣可以計(jì)算出在1 103 個(gè)細(xì)胞中總的GNP 質(zhì)量為1.577 7×10-6g。

圖4 GNP在細(xì)胞內(nèi)的分布Fig.4 Distribution of gold nanoparticle(GNP)inside the cells

1.4 GNP光核反應(yīng)物理模擬模型

在研究GNP 與X 射線的相互作用過程中，通常采用蒙特卡羅模擬的方法，而在選擇蒙特卡羅程序時(shí)大部分研究都采用的是Geant4［17］程序算法［1-5,18］。其程序的開源性，使得在研究粒子在物質(zhì)中的相互作用中發(fā)揮重要的作用，尤其是在高能物理、核物理以及加速器物理，并在醫(yī)學(xué)和空間科學(xué)中的應(yīng)用也十分突出。

Geant4 提供了豐富的物理模型供使用，而且可以根據(jù)自己的要求選擇合適的物理過程以及合適的截面數(shù)據(jù)來編寫自己想要的物理模型。因?qū)τ诓煌奈锢砟Ｐ推洚a(chǎn)生的模擬精度不相同，謹(jǐn)慎選擇物理模型對(duì)于模擬結(jié)果會(huì)產(chǎn)生重要的影響。

本文在選擇物理模型時(shí)，利用Geant4 提供可用的physics lists 非常方便。在模擬射線與細(xì)胞以及其中的GNP 相互作用時(shí)，由于細(xì)胞尺寸很小，低能的X射線不能被忽略，因此本文選擇了更適用的G4EmLivermorePhysics 模型，并同時(shí)注冊(cè)了放射性衰變G4RadioactiveDecayPhysics()的模型。Geant4在模擬光核反應(yīng)時(shí)大部分的物理模型采用的是默認(rèn)的Bertini 模型G4CascadeInterface，但是在0～20 MeV 低能部分的模擬時(shí)，提供的精度相對(duì)來說不夠準(zhǔn)確。本文在G4VPhysicsConstructor 下派生了一個(gè)GammaNuclearPhysics 的類 ，并通過它的ConstructProcess()注冊(cè)所需要的輸運(yùn)過程。其中光核反應(yīng)的物理模型在 0～20 MeV 時(shí)采用G4LENDorBERTmodel，大于20 MeV 依然采用G4CascadeInterface，并添加 G4LENDCombined Cross Section的截面數(shù)據(jù)。低能中子數(shù)據(jù)庫(kù)（LEND）是專門為低能量射線設(shè)計(jì)的模型，能夠提供較高的模擬精度。由Geant4 模擬光核反應(yīng)的運(yùn)行如圖5所示。

2 結(jié)果與討論

2.1 由GNP顆粒光核反應(yīng)引起的劑量貢獻(xiàn)過程

圖5 Geant4模擬光核反應(yīng)物理模型Fig.5 Physical model of photo-nuclear reaction simulated in Geant4

利用單能13.5 MeV 照射含GNP 的細(xì)胞模型，Geant4 將初始光子與細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)的GNP 光核反應(yīng)的詳細(xì)過程以.txt格式輸出（圖6），并分析了其中一次光核反應(yīng)對(duì)細(xì)胞劑量的貢獻(xiàn)方式以及生成的產(chǎn)物。從圖中可以看出初始光子（TrackID=1）在細(xì)胞中經(jīng)過幾次碰撞后改變方向經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)的幾個(gè)位置后（Pre-step,Post-step），在GNP 團(tuán)簇中發(fā)生光核反應(yīng)依次生成了3個(gè)光子（TrackID=6,5,4）、一個(gè)196Au（TrackID=3）和一個(gè)中子（TrackID=2）。其中生成的一個(gè)光子（TrackID=4）通過光電效應(yīng)生成了兩個(gè)電子（TrackID=7,8）并在GNP 中發(fā)生了能量沉積。生成的196Au 釋放電子（TrackID=11）和中微子電子（TrackID=10）并衰變成196Pt，釋放出的電子會(huì)與細(xì)胞質(zhì)發(fā)生電離再發(fā)出電子（TrackID=12,13），在此全部過程中同樣會(huì)有能量在細(xì)胞中沉積。而生成的196Pt［355.684］會(huì)釋放出特征峰值能量355.684 keV 的光子（TrackID=17）并轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的196Pt（TrackID=16）。上述過程只是光子與GNP 發(fā)生光核反應(yīng)的一個(gè)典型過程。綜合所有光核反應(yīng)的過程，我們發(fā)現(xiàn)GNP簇與光子發(fā)生反應(yīng)后其主要對(duì)細(xì)胞的劑量貢獻(xiàn)方式（能量沉積方式）來自放射性衰變，而光核反應(yīng)釋放的次級(jí)光子和中子再與細(xì)胞相互作用沉積的能量是很少的，我們考慮這主要是因?yàn)榕c生成的次級(jí)光子數(shù)和中子數(shù)相比，細(xì)胞的數(shù)量太少，整個(gè)受照體積太小（0.426 mm×0.426 mm×0.426 mm）不足以使其發(fā)生反應(yīng)而沉積能量。

圖6 Geant4模擬的光核反應(yīng)過程Fig.6 Photo-nuclear reaction simulated in Geant4

2.2 GNP 造成的能量沉積以及其被光核反應(yīng)激活后作為放射源的可行性

通過模擬兩組X 射線能量來分析細(xì)胞模型的能量沉積，第一部分采用13.5 MeV X 射線，第二部分采用6 MeV X 射線，模擬了在這兩組能量下添加GNP和沒有GNP 分別造成的能量沉積，在模擬了1.4×109次事件后，其在細(xì)胞內(nèi)的能量沉積如圖7所示。其中，13.5 MeV（圖7a）X 射線照射加GNP 的細(xì)胞模型沉積能量為9 586.70 MeV，不加GNP為7 650.81 MeV，兩者相減得到1 935.89 MeV，換算成劑量為5.12 cGy，細(xì)胞總能量沉積為25.37 cGy，因GNP 引起的劑量貢獻(xiàn)占20.19%；6 MeV（圖7b）X 射線照射加GNP 的細(xì)胞模型沉積能量約為8 709.57 MeV，不加GNP的沉積能量約為7 624.16 MeV，兩者相減得到1 085.41 MeV，換算成劑量為2.87 cGy，細(xì)胞總能量沉積為23.05 cGy，因GNP造成劑量貢獻(xiàn)約為12.46%。

圖7 在兩組X射線能量下其各自的能量沉積Fig.7 Energy depositions under the irradiation by two groups of X-rays

由于GNP發(fā)生光核反應(yīng)的閾值能量約為8 MeV，6 MeV X 射線照射細(xì)胞內(nèi)的GNP 不發(fā)生光核反應(yīng)，而13.5 MeV X 射線則是GNP 光核反應(yīng)截面最大時(shí)的能量。因此，6 和13.5 MeV X 射線照射細(xì)胞內(nèi)的GNP，其造成的劑量貢獻(xiàn)差異（20.19%和12.46%）大部分是由GNP 的光核反應(yīng)造成的，約占7.7%。利用Matlab 將Geant4 輸出的GNP 內(nèi)所有光核反應(yīng)，分析其產(chǎn)生的放射性粒子196Au 約為2 279，光子數(shù)為12 457，中子數(shù)為2 279，產(chǎn)生一個(gè)放射性粒子196Au就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)中子，但放射性產(chǎn)物196Au只占GNP總量很少的一部分，產(chǎn)額低，很難作為新的放射源使用。

2.3 討論

綜合所有的光核反應(yīng)過程，分析其能量沉積的方式，可以看出其主要的方式是通過放射性衰變的方式（圖6展示的是一個(gè)典型的光核反應(yīng)過程），很少有通過光核反應(yīng)產(chǎn)生的中子和光子與細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的次級(jí)帶電粒子然后沉積能量的方式。分析其原因，我們發(fā)現(xiàn)光核反應(yīng)生成的中子和光子的動(dòng)能分別大于1.6和15.1 keV，其＜10 keV的低能部分占比很少。相對(duì)于光核反應(yīng)產(chǎn)生的光子和中子的作用體積（0.426 mm×0.426 mm×0.426 mm），其動(dòng)能過大，不足以在如此小的體積內(nèi)沉積能量。如果體積足夠大，那么由光核反應(yīng)產(chǎn)物光子和中子造成的能量沉積會(huì)增加，則光核反應(yīng)造成的能量沉積增加。

目前單能的13.5 MeV 的X 射線是很難產(chǎn)生的，在實(shí)際的應(yīng)用中通常以常規(guī)加速器產(chǎn)生的X 射線激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的GNP，來觀察其產(chǎn)生的劑量增強(qiáng)效果并評(píng)估其放射性產(chǎn)物的數(shù)量。本文基于已知的加速器模型，用Geant4 設(shè)計(jì)了加速器模型，改變?nèi)肷潆娮幽芰浚瑥?0 MeV 每隔5 MeV 選擇一個(gè)能量直到140 MeV。由于入射電子能量變化，加速器產(chǎn)生不同X射線譜，其造成的GNP 光核反應(yīng)總截面也不同，利用插值的方法求出其總截面與加速器模型入射電子能量的變化關(guān)系，如圖8所示。

圖8 加速器模型入射電子能量與GNP光核反應(yīng)總截面的關(guān)系Fig.8 Relationship between the incident electron energy of medical accelerator model and the photo-nuclear reaction cross section of GNP

當(dāng)入射電子能量大于120 MeV，GNP 光核反應(yīng)總截面幾乎沒有變化，因此我們選擇了入射電子能量為120 MeV，并在加速器模型中加入了一些濾過使能譜峰值能量提高且盡可能靠近13.5 MeV，其光核反應(yīng)總截面從0.059 提高到0.076。之所以沒有創(chuàng)建X 射線譜峰值能量為13.5 MeV 的加速器模型是因?yàn)榇四芰康募铀倨髂Ｐ褪请y以實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)殡S著電子入射能量的增加，產(chǎn)生的X 射線譜的低能部分（＜1 MeV）增加的更快，如果通過添加大量的濾過器來吸收低能X 射線，又會(huì)使X 射線產(chǎn)率大幅度下降。因此本研究選擇了以上的加速器模型，以此為照射細(xì)胞模型內(nèi)GNP的射線源。

用Geant4 模擬了2×109事件后，結(jié)果通過Matlab分析GNP 造成的總能量沉積達(dá)到9 912.81 MeV，占總能量沉積27 942.10 MeV 的35.48%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于采用13.5 MeV X 射線照射時(shí)的20.19%，但臨床上很難實(shí)現(xiàn)入射電子能量達(dá)到120 MeV 的醫(yī)用加速器，且相比于單能的13.5 MeV，放射性粒子196Au 的產(chǎn)額更低了，很難將其作為新的放射源使用。

3 結(jié)論

本文通過利用Geant4模擬照射含有GNP的細(xì)胞模型，從結(jié)果分析，無論是采用單能的13.5 MeV 的X射線還是采用6 MeV 的X 射線，GNP 都帶來了明顯的劑量增強(qiáng)效應(yīng)，與以往的研究相比其GNP 的劑量貢獻(xiàn)占比也更大，這應(yīng)該是由于采用照射GNP 的X射線能量較高發(fā)生了光核反應(yīng)造成的。本文采用的是13.5 MeV 單能X 射線和入射電子能量120 MeV 的加速器模型產(chǎn)生的X射線譜，比以往大多數(shù)研究的能量略高。其中13.5 MeV X 射線照射時(shí)，GNP 的光核反應(yīng)造成的劑量貢獻(xiàn)占總劑量沉積約為8%，GNP 光核反應(yīng)確實(shí)能夠帶來劑量貢獻(xiàn)，但是不管是利用單能13.5 MeV X 射線還是利用創(chuàng)建的加速器模型來照射細(xì)胞內(nèi)的GNP，其產(chǎn)生的放射性粒子196Au 造成的劑量相對(duì)較少，很難作為新的放射源使用。在以后的研究中希望能找到一種在其光核反應(yīng)最大截面處所需的X 射線能量更低并且其放射性粒子產(chǎn)額更高的替代材料。