“通用熊貓血”誕生記

文·穆飔

RhD陰性血素有“熊貓血”之稱(chēng)，臨床上長(zhǎng)期存在血源短缺、匹配不到血型的難題。最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本副教授和浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌诼?lián)合研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《科學(xué)進(jìn)展》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，有望高效地解決“熊貓血”血源短缺難題。

輸血是在臨床上應(yīng)用比較廣泛的一種治療方法。最早的輸血是在1667年，一個(gè)法國(guó)貴族將280毫升的小牛血輸給了一個(gè)精神失常的流浪漢，企圖治療他的精神問(wèn)題。這位患者在經(jīng)歷了嚴(yán)重的免疫反應(yīng)、在鬼門(mén)關(guān)徘徊數(shù)次之后，居然奇跡般地活了下來(lái)，并且維持了一段時(shí)間的平靜。由此開(kāi)始，輸血療法逐漸被一些有創(chuàng)新想法的醫(yī)生所接受。然而，輸血治療發(fā)展至今依舊存在一些難題，比如臨床上長(zhǎng)期存在血源短缺、血型難以匹配，又比如手術(shù)患者急需“熊貓血”。

“熊貓血”到底多稀有

說(shuō)到“熊貓血”，大家應(yīng)該都不陌生，我們時(shí)不時(shí)能看到這樣的新聞：某某患者因?yàn)槭中g(shù)需要輸血，結(jié)果一查是罕見(jiàn)的“熊貓血”，血源庫(kù)存短缺，只能緊急向社會(huì)求助。因?yàn)椤靶茇堁钡娜巳簲?shù)量很少，在臨床輸血中常常供不應(yīng)求，在緊急狀況下能否及時(shí)得到“救命血”成為關(guān)系到“熊貓血”受血者生死存亡的關(guān)鍵因素。

人的血型通常是由紅細(xì)胞表面某些可遺傳的糖蛋白及糖鏈構(gòu)成的抗原決定的。截至目前，像這樣的血型系統(tǒng)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有超過(guò)30種。比如大家最為熟悉的是由A、AB、B、O組成的ABO血型系統(tǒng)。而Rh血型系統(tǒng)是已分類(lèi)的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)中最復(fù)雜的一類(lèi)。在Rh系統(tǒng)中，如果紅細(xì)胞表面含有D抗原，被稱(chēng)為RhD陽(yáng)性，反之則稱(chēng)為陰性。已有的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RhD陽(yáng)性的人群占世界人口的絕大部分，而RhD陰性是非常少見(jiàn)的，比如在亞洲，超過(guò)99.5%的人為RhD陽(yáng)性，只有不到千分之五的人是RhD陰性，因此RhD陰性被稱(chēng)為“熊貓血”。

RhD陰性O(shè)型血才是 “萬(wàn)能血”

D抗原究竟有什么特殊之處呢？從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，D抗原像釘子一樣插在紅細(xì)胞中間，有一小部分像觸角一樣暴露在外，不但容易在RhD陰性的人體內(nèi)誘發(fā)人體免疫反應(yīng)，而且它是Rh血型系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體最多、反應(yīng)最為強(qiáng)烈的抗原。對(duì)于RhD陰性的人來(lái)講，第一次接受RhD陽(yáng)性的血液后人體會(huì)產(chǎn)生針對(duì)RhD抗原的抗體，到第二次輸血時(shí)，抗體就會(huì)破壞RhD陽(yáng)性的紅細(xì)胞，產(chǎn)生可怕的后果。

例如，O型血一度被認(rèn)為是“萬(wàn)能血”，可以輸入給不同血型的患者。但自Rh血型系統(tǒng)被確認(rèn)以來(lái)，人們意識(shí)到，對(duì)于RhD陰性的受血者來(lái)講，輸注常見(jiàn)的RhD陽(yáng)性O(shè)型血也同樣存在發(fā)生免疫的風(fēng)險(xiǎn)。“嚴(yán)格地講，RhD陰性的O型血才是真正的‘萬(wàn)能血’”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本副教授說(shuō)。

目前常見(jiàn)的輸血辦法有三種：一是通過(guò)同樣是“熊貓血”的好心人捐獻(xiàn)，二是患者提前抽出自己的血液以備不時(shí)之需，三是一次性輸入RhD陽(yáng)性血液應(yīng)急。盡管如此，稀有的血源一直困擾著“熊貓血”人群。在緊急狀況下能否得到“救命血”與“熊貓血”受血者的生死存亡息息相關(guān)?？茖W(xué)家一直在探索“一勞永逸”的解決辦法。

科學(xué)家用“易容術(shù)”制造熊貓血

最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本副教授和浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌诼?lián)合研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《科學(xué)進(jìn)展》上發(fā)表了一項(xiàng)研究。用“易容術(shù)”將RhD陽(yáng)性的紅細(xì)胞“改造”成RhD陰性的，無(wú)需RhD血型匹配即可進(jìn)行應(yīng)急輸血，而且不會(huì)發(fā)生排異反應(yīng)。

從結(jié)構(gòu)上看紅細(xì)胞，它的膜表面結(jié)構(gòu)是雙層柱狀的磷脂分子，嵌在“柱子”上的是球狀的膜蛋白，整個(gè)結(jié)構(gòu)就好像是滴在水面上的油膜，D抗原就是嵌在這樣的結(jié)構(gòu)上，浙大科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)再造一層細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，把D抗原的觸角掩藏起來(lái)。

科學(xué)家們“易容術(shù)”的原理就是將原本紅細(xì)胞膜上探出頭來(lái)的觸角掩蔽在“防護(hù)網(wǎng)”中。有了這樣一層“偽裝”，抗體就識(shí)別不出抗原了，不會(huì)引起免疫反應(yīng)，也就不會(huì)發(fā)生排異了?！拔覀冞@項(xiàng)研究把RhD陽(yáng)性的紅細(xì)胞變成了好像是沒(méi)有RhD抗原的紅細(xì)胞，這樣在臨床上，患者有望不需要RhD血型匹配就可以應(yīng)急輸血。”王本說(shuō)。

“細(xì)胞改造”臨床轉(zhuǎn)化潛力巨大

這項(xiàng)研究開(kāi)展了近5年。王本說(shuō)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中最大的難度，就在于保持紅細(xì)胞原有的物理性能及生理功能。他們所設(shè)計(jì)的三維凝膠網(wǎng)絡(luò)對(duì)紅細(xì)胞表面的修飾是一種全新的策略，由于其優(yōu)越的生物親和性和對(duì)細(xì)胞膜表面抗原的掩蔽作用，可將RhD陽(yáng)性的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)換為可供RhD陰性受血者輸血的“通用熊貓血”。

目前，“通用熊貓血”已經(jīng)在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了安全的單次及多次輸血，具有正常的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間；同時(shí)也在兔子體內(nèi)驗(yàn)證了RhD抗原的完全掩蔽，并且不具備免疫原性?？傮w來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究展示了良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

王本透露，下一步除了繼續(xù)推進(jìn)“通用紅細(xì)胞”的研究工作之外，也要考慮臨床上血小板的輸注配型，面臨的問(wèn)題比紅細(xì)胞配型更麻煩，目前相關(guān)的延伸研究正在籌劃?！霸诓痪玫膶?lái)，或許能夠有更多通過(guò)化學(xué)生物學(xué)方法改造細(xì)胞的手段，賦予細(xì)胞更多新的功能，并在醫(yī)學(xué)中探索其應(yīng)用的可能?！?/p>

作為研究成員之一的浙大二院輸血科醫(yī)師廖昭平對(duì)細(xì)胞修飾技術(shù)用于制造“萬(wàn)能血”的應(yīng)用前景抱有很大信心，他認(rèn)為，這一技術(shù)至少存在三種應(yīng)用前景：第一是緩解臨床“熊貓血”供需矛盾。隨著二胎政策的開(kāi)放，越來(lái)越多的“熊貓血”媽媽有二胎需求，此項(xiàng)技術(shù)可以避免產(chǎn)婦大出血后輸入RhD陽(yáng)性血而產(chǎn)生抗體；第二種情況是，臨床上進(jìn)行異體同型輸血時(shí)，存在受血者和獻(xiàn)血員血液不匹配的情況，這一細(xì)胞修飾術(shù)有望在短時(shí)間內(nèi)制造更為匹配的血液；第三種情況是，國(guó)家和地方血庫(kù)的庫(kù)存有時(shí)會(huì)出現(xiàn)某種血型特別短缺的情況，這時(shí)也可以考慮把富余的血型轉(zhuǎn)換成短缺的血型，供應(yīng)臨床。