蘋果酸奈諾沙星研究進(jìn)展

陳軍 陳之冰 周曉燕

摘要： 無(wú)氟喹諾酮類（NFQs）抗菌藥蘋果酸奈諾沙星（Nemonoxacin Malate）與氟喹諾酮類（FQs）抗菌藥相比，存在其不少特點(diǎn)，具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景，本文綜述蘋果酸奈諾沙星的相關(guān)研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：? 奈諾沙星;上市許可持有人（MAH ）;抗菌活性;臨床安全性; 藥代動(dòng)力學(xué)

【中圖分類號(hào)】R-03?? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? 【文章編號(hào)】2107-2306（2020）02-268-01

蘋果酸奈諾沙星（Nemonoxacin Malate， TG-875649），全球首個(gè)無(wú)氟喹諾酮類抗菌藥，中國(guó)大陸首個(gè)獲批的MAH創(chuàng)新藥，一種含8-甲氧基的無(wú)氟喹諾酮類（NFQ）。奈諾沙星與氟喹諾酮類（FQ）抗菌藥的作用機(jī)制相似，抑制細(xì)菌DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而抗菌，有研究顯示奈諾沙星還對(duì)炎性反應(yīng)具有免疫調(diào)節(jié)作用 ^[1]。有研究顯示細(xì)菌對(duì)奈諾沙星的耐藥突變位點(diǎn)與FQ藥物耐藥突變位點(diǎn)有差別，細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥的程度和速度明顯不及受試氟喹諾酮類抗菌藥，可能與其6-位無(wú)氟有關(guān)^[2]。

1? 抗菌作用

1.1 體外抗菌活性及動(dòng)物體內(nèi)抗菌活性研究^[3]

已有不少相關(guān)研究和綜述表明：奈諾沙星具有廣譜抗菌活性，對(duì)各種G⁺和G^-菌、厭氧菌及非典型病原體均有活性。包括對(duì)耐藥G⁺球菌如PRSP、MRSA、特別是對(duì)CA-MRSA和MRCNS的抗菌活性比FQs強(qiáng)。對(duì)環(huán)丙沙星耐藥MRSA、萬(wàn)古霉素和達(dá)托霉素中介MRSA、萬(wàn)古霉素敏感和耐藥的糞屎腸球菌的活性稍差。對(duì)臨床分離艱難梭狀桿菌、諾卡菌屬的活性比受試FQs強(qiáng)，但比非達(dá)霉素、甲硝唑、萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素、達(dá)托霉素稍差。對(duì)沙眼衣原體和肺炎衣原體的活性強(qiáng)于受試氟喹諾酮類，與阿奇霉素活性相當(dāng)或稍差。對(duì)多數(shù)不發(fā)酵糖G^-桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的活性與受試氟喹諾酮類相當(dāng)或稍差，對(duì)幽門螺桿菌、結(jié)核分枝桿菌的活性不及受試氟喹諾酮類。

1.2 臨床療效

針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示出奈諾沙星的臨床療效不比對(duì)照組（左氧氟沙星）差，針對(duì)糖尿病足部感染的期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其臨床成功率100%。

CAP臨床治療資料顯示，奈諾沙星作為聯(lián)合用藥治療呼吸科CAP患者，能更好控制癥狀，縮短住院時(shí)間 ^[4]。有臨床研究提出，對(duì)肺結(jié)核疑似病例可考慮用奈諾沙星替代FQ藥物，不耽誤其他病菌治療的同時(shí)也不掩蓋結(jié)核桿菌癥狀，大大縮短肺結(jié)核確診時(shí)間^[5]。還有臨床研究顯示，奈諾沙星是骨組織感染^[6]后續(xù)序貫治療和肺膿腫^[7]治療的理想選擇。

2? 藥代動(dòng)力學(xué)及PK/PD研究

2.1 口服制劑和注射劑的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

口服制劑的健康志愿者試驗(yàn)^[3]表明其動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與FQs相似，消除半衰期（T_1/2）10～15h，約60～75%藥物在24～72h內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排泄。單劑量≥500mg給藥后24h內(nèi)可維持游離血漿濃度0.5mg/L，該值大于奈諾沙星對(duì)大多數(shù)G+菌的MIC₉₀值，連續(xù)給藥后無(wú)明顯藥物積蓄。高脂類食物或過(guò)飽進(jìn)餐會(huì)使T_max延遲、AUC降低。臨床研究^[8]顯示，輕中度肝損傷患者用藥無(wú)需考慮奈諾沙星劑量調(diào)整，但在腎功能損傷患者體內(nèi)的PK參數(shù)會(huì)有相關(guān)性變化。注射劑的健康志愿者試驗(yàn)表明奈諾沙星不會(huì)出現(xiàn)藥物積蓄。

奈諾沙星青霉素敏感肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP的PK/PD靶值能達(dá)到fAUC_0-24/MIC≥378、fAUC_max/MIC≥67，對(duì)MRSA的PK/PD靶值能達(dá)到fAUC_0-24/MIC≥51、fAUC_max/MIC≥8。

2.3 藥物間相互影響（DDI）研究^[9]

與FQs相似具有與多價(jià)金屬離子螯合的能力，奈諾沙星也會(huì)因?yàn)锳l³⁺、Mg²⁺、Fe²⁺等存在而減少吸收，在健康受試者身上所做的質(zhì)量平衡研究（Mass Balance Study）顯示奈諾沙星主要經(jīng)過(guò)腎代謝清除。健康志愿者試驗(yàn)顯示，丙磺舒和西咪替丁等OATs和OCTs抑制劑在奈諾沙星治療劑量時(shí)不太會(huì)對(duì)其產(chǎn)生具有臨床意義的動(dòng)力學(xué)影響。

3 安全性

3.1 動(dòng)物毒理研究^[10]

大鼠、豚鼠、犬、猴等動(dòng)物毒理研究結(jié)果顯示，奈諾沙星未見(jiàn)明顯毒性、生殖毒性、過(guò)敏毒性和皮膚光敏毒性、及心臟毒性。

3.2 臨床安全性^[3]

奈諾沙星未引起健康受試者明顯不良反應(yīng)，劑量較高時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭痛、皮炎、皮疹、腹痛，其他少見(jiàn)不良事件有皮膚瘙癢、腹瀉、尿頻、嗜睡等。臨床試驗(yàn)中僅少有血液及淋巴系統(tǒng)、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)，中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)。

心血管毒性是一種FQs藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，已導(dǎo)致一些FQs（如司帕沙星、吉米沙星）上市之后快速撤回。做為NFQs的奈諾沙星也被研究者們重視，在一項(xiàng)中國(guó)健康志愿者臨床試驗(yàn)中，經(jīng)安慰對(duì)照組校正和基線調(diào)整后的QTc間期變化均值為：奈諾沙星500mg組8.091ms，奈諾沙星750mg組10.403ms，莫西沙星400mg對(duì)照組13.577ms。奈諾沙星給藥組整體QTcF均值<15ms，且無(wú)一單個(gè)變化值值超過(guò)60ms。依據(jù)ICH E14指南，奈諾沙星500mg給藥組對(duì)QTc間期的影響（>5ms，≤10ms）應(yīng)屬于“不會(huì)有危險(xiǎn)”的分類，其超級(jí)治療劑量750mg對(duì)QTc間期的影響（>10ms，≤15ms）應(yīng)屬于“可能會(huì)有危險(xiǎn)”的分類^[11]。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙旭等. 奈諾沙星對(duì)脂多糖誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的免疫調(diào)控作用[J]. 中國(guó)感染與化療雜志， 2019，19（4）： 351-356

[2]李朝霞等. 奈諾沙星耐藥的金黃色葡萄球菌突變體突變位點(diǎn)的研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2018，23（6）： 667-671

[3]郝敏等. 無(wú)氟喹諾酮類抗菌新藥——奈諾沙星[J]. 中國(guó)感染與化療雜志， 2018， 18（6）： 663-671

[4]趙博等. 奈諾沙星對(duì)成人社區(qū)獲得性肺炎的治療作用[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志， 2019， 26（5）： 625-626

[5]王艷勛等. 無(wú)氟喹諾酮類藥物奈諾沙星對(duì)結(jié)核病鑒別診斷病例臨床分析[J]. 臨床藥物治療雜志， 2019， 17（7）： 27-29

[6]陳輝等. 蘋果酸奈諾沙星膠囊在慢性骨感染口服序貫治療中的應(yīng)用初探[J]. 臨床藥物治療雜志， 2019， 17（7）： 23-26

[7]高瑩等. 1例蘋果酸奈諾沙星治療肺膿腫的臨床實(shí)踐[J]. 臨床藥物治療雜志， 2019， 17（7）： 30-33

[8]Y. Kang， et al. Population pharmacokinetics study of nemonoxacin among Chinese patients with moderate hepatic impairment[J]. Clinical therapeutics， 2019， 41（3）： 505-517

[9]Y. Zhang， et al. Effects of probenecid and cimetidine on the pharmacokinetics of nemonoxacin in healthy Chinese volunteers[J]： Drug design， development and therapy， 2016， 10： 357-370

[10]Monograph： Nemonoxacin （TG-873870）. Drug of the future， 2009 34（3）： 196-203

[11]C. Zhao， et al. Effects of nemonoxacin on thorough ECG QT/QTc interval： a randomized， placebo- and positive-controlled crossover study in healthy Chinese adults[J]. Clinical therapeutics， 2018， 1（1）： 1-10