臨床藥師對1例布魯氏菌病合并肝功能異?；颊叩挠盟幏治?/h1>
2020-07-09 10:47:17尹雪妍李靜張永軍
中國藥房 2020年5期
尹雪妍 李靜 張永軍
中圖分類號 R969.3;R633 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）05-0632-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.25
摘 要 目的：為布魯氏菌病合并肝功能異?；颊咚幬镏委煼桨傅倪x擇提供參考。方法：臨床藥師對石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的1例男性布魯氏菌病合并肝功能異?；颊叩乃幬镏委煼桨高M(jìn)行分析，參考布魯氏菌治療指南及國內(nèi)外臨床資料，結(jié)合該患者肝功能異常變化提出用藥建議。結(jié)果：該患者為慢性期感染，中度肝損傷，其肝功能異常為布魯氏菌病常見的并發(fā)癥。醫(yī)師與藥師會診后，考慮到患者肝功能異常，首先靜脈滴注左氧氟沙星（0.5 g，qd）進(jìn)行抗感染治療;待肝功能好轉(zhuǎn)后，停用左氧氟沙星，改為靜脈滴注利福平（0.6 g，qd）和口服多西環(huán)素（100 mg，bid）進(jìn)行抗感染治療。同時，靜脈滴注還原型谷胱甘肽（1.8 g，qd）和甘草酸二銨（150 mg，qd）進(jìn)行抗炎保肝治療。治療期間臨床藥師密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，并對患者進(jìn)行相關(guān)治療的用藥教育，以提高患者的依從性。用藥10 d后，患者雖有部分肝功能指標(biāo)沒有恢復(fù)正常，但布魯氏菌感染及肝功能異常癥狀好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)口服相同劑量的利福平和多西環(huán)素進(jìn)行院外治療。結(jié)論：布魯氏菌病患者出現(xiàn)肝功能異常時，抗感染治療應(yīng)作為主要的治療目標(biāo)。臨床藥師應(yīng)通過參考相關(guān)指南并結(jié)合臨床實際，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案，保證患者用藥的安全性與有效性。
關(guān)鍵詞 布魯氏菌病;肝功能異常;臨床藥師;合理用藥
Analysis of Drug Use in a Patient with Brucellosis Combined with Liver Dysfunction by Clinical Pharmacists
YIN Xueyan1，LI Jing2，ZHANG Yongjun3（1.College of Pharmacy， Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China;2.Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China;3.Dept. of Clinical Education， the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China）
ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for the selection of drug treatment plan in patients with Brucellosis combined with liver dysfunction. METHODS： Clinical pharmacists analyzed drug treatment plan in a patient with Brucellosis combined with liver dysfunction in the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University. Referring to Brucella treatment guideline and domestic and foreign clinical information， the suggestions were put forward according to the change of liver dysfunction. RESULTS： The patient had chronic infection and moderate liver injury. The liver dysfunction in this patient was a common complication of Brucellosis. After consultation of doctors and pharmacists， in consideration of the abnormal liver function， intravenous drip of levofloxacin （0.5 g， qd） was given in the patient for anti-infection treatment. After the liver function was improved， levofloxacin was stopped， and intravenous drip of rifampin （0.6 g， qd） and oral administration of doxycycline （100 mg， bid） were given for anti-infection treatment instead; during the treatment period， intravenous drip of reduced glutathione （1.8 g， qd） and diammonium glycyrrhizinate （150 mg， qd） were given for anti-inflammatory and liver protecting treatment. During the treatment， the clinical pharmacists closely monitored ADR of patients， and carried out medication education for patients to improve the compliance. 10 d after medication， although some of the liver function indexes of the patient did not return to normal， but Brucellosis and liver dysfunction symptoms were improved. The patient could continue to take the same dose of rifampin and doxycycline after discharge. CONCLUSIONS： When the patients with Brucellosis have abnormal liver function， anti-infection treatment should be the main treatment target. The clinical pharmacists should refer to the relevant guidelines and combine with the clinical practice to help doctors adjust the treatment plan， so as to ensure the safety and effectiveness of the patients medication.
KEYWORDS? ?Brucellosis; Liver dysfunction; Clinical pharmacist; Rational drug use
布魯氏菌?。˙rucellosis）是由布魯氏菌引起的人畜共患性全身傳染病，也是世界上最常見的人畜共患性傳染病，具有一定的職業(yè)性和地方性，年均發(fā)病率約為24.02/10萬[1-2]。人類所患的布魯氏菌病被認(rèn)為是一種發(fā)熱性疾病，可以在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下發(fā)展為持續(xù)性疾病[3]。一項中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，國內(nèi)布魯氏菌病患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等[4]。肝功能異常屬于布魯氏菌病常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率在2%～3%之間，更有甚者可能出現(xiàn)肝衰竭[1]。目前，國內(nèi)外指南[3，5]關(guān)于布魯氏菌病的治療目標(biāo)主要是控制疾病及防止復(fù)發(fā)，但并無針對此類疾病的藥物治療方案。本文通過臨床藥師參與1例布魯氏菌病合并肝功能異?；颊叩乃帉W(xué)會診，探討此類疾病的藥物治療方案，以期為布魯氏菌病合并肝功能異常患者藥物治療方案的選擇提供參考。
1 病例資料
患者男性，45歲，于2018年5月27日無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、全身乏力癥狀，其中發(fā)熱無明顯規(guī)律，自行服用頭孢菌素類藥物（具體藥物不詳）進(jìn)行治療，效果欠佳。6月13日患者以“頭痛15 d，發(fā)熱10 d”為主訴入住石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，患者入院體檢：體溫 37.1 ℃，心率80次/min，呼吸17次/min，血壓 134/93 mmHg↑（↑表示高出正常范圍，1 mmHg=0.133 kPa）;既往體健，無肝基礎(chǔ)性疾病;有牛羊接觸史;輔助檢查：布魯氏菌病抗體滴度陽性1 ∶ 400;肝腎功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶154 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶59 U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶168 U/L↑，總膽紅素11.5 μmol/L↑;白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原均正常。入院診斷：布魯氏菌病、肝功能異常。
2 治療過程
患者入院后，醫(yī)師考慮到患者肝功能異常，故針對患者癥狀及檢查結(jié)果首先靜脈滴注左氧氟沙星氯化鈉注射液[第一三共制藥（北京）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020636 ，規(guī)格：100 mL ∶ 左氧氟沙星0.5 g、氯化鈉0.9 g]0.5 g，qd，進(jìn)行抗感染治療，給予注射用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格：0.6 g）1.8 g，qd+甘草酸二銨注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940190，規(guī)格：10 mL ∶ 50 mg）150 mg，qd，進(jìn)行保肝治療。入院第2天，患者體溫恢復(fù)正常，但仍感頭痛及間斷感下肢關(guān)節(jié)疼痛;肝功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶163 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 68U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶141? ?U/L↑;超聲顯示：肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，脾厚約4.9 cm，長徑約13.6 cm，包膜光滑，完整，內(nèi)未見明顯異?；芈?甲、乙、丙肝等相關(guān)指標(biāo)檢查均無異常。入院第6天，患者復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶93 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 27 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶122 U/L↑?；颊吒喂δ芤延忻黠@好轉(zhuǎn)，但頭痛癥狀并無改善，臨床藥師考慮到患者頭痛癥狀未得到控制可能是由于抗感染強(qiáng)度不夠，建議醫(yī)師根據(jù)《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）[5]停用左氧氟沙星，改用利福平（沈陽雙鼎制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050725，規(guī)格：5 mL ∶ 0.3 g）0.6 g，qd+多西環(huán)素（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021266，規(guī)格：50 mg）100 mg，bid，進(jìn)行抗感染治療。入院第10天，患者頭痛癥狀較前明顯減輕，無發(fā)熱，間斷感下肢關(guān)節(jié)疼痛;復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶137 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶61 U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶117 U/L↑。入院第14天，患者復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶39 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶93? U/L，其余指標(biāo)無異常。雖然尚有部分指標(biāo)沒有恢復(fù)正常，但患者布魯氏菌感染及肝功能異常癥狀好轉(zhuǎn)，故出院繼續(xù)口服多西環(huán)素片和利福平膠囊院外治療，療程6周?；颊咦≡浩陂g肝功能指標(biāo)變化情況見表1，主要藥物使用情況見表2。
表1 患者住院期間肝功能指標(biāo)變化情況
3 用藥分析
3.1 病因及病情程度判斷
本例患者從事養(yǎng)殖業(yè)，屬于布魯氏菌病高風(fēng)險感染人群，且起病于6月，屬于布魯氏菌病高發(fā)期。根據(jù)患者病史、癥狀和臨床表現(xiàn)均提示患者處于急性布魯氏菌病期。布魯氏菌感染的發(fā)病機(jī)制表明，其病原菌由多核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攝取，然后移動到局部淋巴結(jié)后在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，來自裂解細(xì)胞的細(xì)菌可以感染其他細(xì)胞或全身傳播[6-7]。感染分為3個步驟：第1步病原體在感染后2 d內(nèi)侵入宿主;第2步病原體在網(wǎng)狀內(nèi)皮和生殖系統(tǒng)的不同器官內(nèi)復(fù)制2 d至3周，此時被稱為急性期感染;第3步病原體引起各種組織的病理學(xué)改變，持續(xù)長達(dá)6個月至1年或更長，稱為慢性期[8]。在慢性期，細(xì)菌數(shù)量在脾和肝中達(dá)到最大水平（7～12周時），之后細(xì)菌數(shù)量減少，從脾和肝中消除[9]。而該患者的肝功能異常，懷疑是由于大量的布魯氏菌在血液系統(tǒng)內(nèi)繁殖，細(xì)菌、內(nèi)毒素、變態(tài)反應(yīng)及肝脾功能亢進(jìn)引起的。肝作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的最大器官，幾乎所有布魯氏菌病患者的肝都會受到影響，臨床表現(xiàn)為肝酶的輕度至中度升高[1]。根據(jù)該患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶值均小于300 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值<0.6，依據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]評估該患者肝功能異常屬于中度肝細(xì)胞受損。
3.2 合理的藥物選擇
3.2.1 抗感染藥物的選擇 根據(jù)《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）[5]，該患者的感染指征明顯，由于病原體布魯氏菌為胞內(nèi)寄生菌，不易被機(jī)體免疫系統(tǒng)完全清除，而是轉(zhuǎn)為慢性期感染，因此臨床藥師可參考的藥物治療方案有以下2種：第1種，多西環(huán)素（po，100 mg，bid）+利福平（ivgtt，0.6～0.9 g，qd）/鏈霉素（im，15 mg/kg，qd）。第2種，多西環(huán)素（po，0.1 g，bid）+復(fù)方磺胺甲噁唑片（po，甲氧芐啶160 mg/磺胺甲噁唑80 mg，bid）/妥布霉素（im，1～1.5 mg/kg，q8 h）;利福平（ivgtt，0.6～0.9 g，qd）+氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星，ivgtt，0.2 g，bid）。患者合并中度肝功能損傷，而布魯氏菌病一線治療藥物多西環(huán)素和利福平均有肝毒性，其中多西環(huán)素可引起急性肝細(xì)胞損傷[12]，利福平則會干擾膽紅素和膽酸的清除與分泌[13-14]。初始治療時醫(yī)師考慮患者情況并沒有優(yōu)先選擇第1種方案，在不加重患者肝功能異常程度的情況下控制病情而先給予患者左氧氟沙星治療。患者用藥治療4 d后已無發(fā)熱癥狀，但仍有頭痛及間斷關(guān)節(jié)疼痛。鑒于患者肝功能已有好轉(zhuǎn)，且考慮喹諾酮類藥物在pH大于7.0的血清中具有很高的活性，而細(xì)胞內(nèi)酸性pH使左氧氟沙星對慢性期的布魯氏菌病容易產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致治療失敗[15]，因此臨床藥師建議改用第1種方案，即給予患者每日0.6 g利福平和200 mg多西環(huán)素抗感染治療。
3.2.2 保肝藥的選擇 針對該患者肝功能異常特點并結(jié)合《肝臟炎癥及其防治專家共識》，建議醫(yī)師聯(lián)合使用2種保肝藥[16]，入院后給予患者還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨抗炎保肝治療。因甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生的前、后階段，甘草酸可降低通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，抑制活性氧（ROS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和促炎性白細(xì)胞介素（IL）（如IL-6和IL-1β）的炎癥響應(yīng)，其可以通過促進(jìn)血紅素加氧酶1和下調(diào)促炎介質(zhì)來改善四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷[17]。有臨床報道顯示，甘草酸二銨對各類肝炎癥均有改善作用，對肝細(xì)胞損害有良好的修復(fù)作用且不良反應(yīng)少見[18]。歐洲一項雙盲隨機(jī)臨床試驗也證明，甘草酸制劑對肝炎患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶值正?；酗@著作用，長期服用可能會延緩肝病進(jìn)展[19]。還原型谷胱甘肽在轉(zhuǎn)化酶-硫-谷胱甘肽的作用機(jī)制下，有助于肝解毒[20]。細(xì)胞γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的主要作用是代謝細(xì)胞外還原型谷胱甘肽，使前體氨基酸被同化并重新用于細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽合成[21]。有研究表明，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶可作為氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物[22]。在本病例中，患者谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)下降則提示保肝藥使用有效。
3.2.3 用藥教育 考慮患者所用抗感染藥物均有一定肝毒性，因此患者住院期間每4 d復(fù)查1次肝功能指標(biāo)。用藥期間臨床藥師提醒患者避免在陽光下暴曬，多喝水，尿液呈紅色屬于使用利福平正常反應(yīng)，并且使用該藥后不應(yīng)立即臥床。因布魯氏菌病患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，所以臨床藥師需明確提醒患者至少堅持用藥6周，并減少與牛、羊的接觸。
3.3 藥師體會
從本病例得到的啟發(fā)，筆者在查閱文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，對于治療布魯氏菌病合并肝功能異常類似病例的患者，國內(nèi)外的藥物治療方案有些差異。參考國外1項病例報告中患者因接觸牛、羊發(fā)病，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛15 d，疲勞，有黏膜皮膚黃疸，腹部有觸痛，脾腫大，肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高時的藥物治療方案為：多西環(huán)素（200 mg，qd）合用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑（80 mg/400 mg，q6 h）[23]。意大利的1項病例報告中指出，布魯氏菌引起肝膿腫的患者使用利福平（900 mg，qd）合用多西環(huán)素（200 mg，qd）的組合是對抗肝中布魯氏菌感染的有效方案[24]。近年來，除雙重療法（多西環(huán)素-利福平）外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)在急性/亞急性布魯氏菌病治療中添加左氧氟沙星可能會降低疾病的復(fù)發(fā)率[25-26]。綜上考慮本文病例的肝功異常屬于布魯氏菌引起的繼發(fā)性損傷，可以不將其作為主要治療目標(biāo)，而直接聯(lián)合使用利福平和多西環(huán)素抗感染亦可改善肝功能異常。
4 結(jié)語
布魯氏菌感染是感染科臨床常見的疾病，人類布魯氏菌病的特征是發(fā)燒，伴有其他非特異性體征和癥狀，如肝功能異常、虛弱、盜汗、厭食、關(guān)節(jié)痛等。布魯氏菌可通過吸入、食入、對動物的宰殺過程中遭受咬傷等身體傷害或通過非緊密的身體接觸（如食用未經(jīng)高溫消毒的牛奶或乳制品）進(jìn)入人體。獸醫(yī)、農(nóng)民、市場宰殺人員、屠宰場工人等均是感染布魯氏菌的高風(fēng)險職業(yè)人群。為防止屠宰場工人面臨危險接觸，須對人畜共患疾病傳播風(fēng)險進(jìn)行教育，并通過穿戴防護(hù)服和良好的衛(wèi)生習(xí)慣來控制屠宰過程中的危險接觸[27-28]。對于本例布魯氏菌感染合并肝功能異?；颊?，臨床藥師在參與臨床會診過程中，積極協(xié)助醫(yī)師查找和判斷患者的病因病情，共同調(diào)整和制訂治療方案，綜合考慮患者病情，提出藥物治療建議，有效保證了患者用藥安全、有效。
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（收稿日期：2019-09-26 修回日期：2020-01-15）
（編輯：鄒麗娟）
尹雪妍 李靜 張永軍
中圖分類號 R969.3;R633 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）05-0632-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.25
摘 要 目的：為布魯氏菌病合并肝功能異?；颊咚幬镏委煼桨傅倪x擇提供參考。方法：臨床藥師對石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的1例男性布魯氏菌病合并肝功能異?；颊叩乃幬镏委煼桨高M(jìn)行分析，參考布魯氏菌治療指南及國內(nèi)外臨床資料，結(jié)合該患者肝功能異常變化提出用藥建議。結(jié)果：該患者為慢性期感染，中度肝損傷，其肝功能異常為布魯氏菌病常見的并發(fā)癥。醫(yī)師與藥師會診后，考慮到患者肝功能異常，首先靜脈滴注左氧氟沙星（0.5 g，qd）進(jìn)行抗感染治療;待肝功能好轉(zhuǎn)后，停用左氧氟沙星，改為靜脈滴注利福平（0.6 g，qd）和口服多西環(huán)素（100 mg，bid）進(jìn)行抗感染治療。同時，靜脈滴注還原型谷胱甘肽（1.8 g，qd）和甘草酸二銨（150 mg，qd）進(jìn)行抗炎保肝治療。治療期間臨床藥師密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，并對患者進(jìn)行相關(guān)治療的用藥教育，以提高患者的依從性。用藥10 d后，患者雖有部分肝功能指標(biāo)沒有恢復(fù)正常，但布魯氏菌感染及肝功能異常癥狀好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)口服相同劑量的利福平和多西環(huán)素進(jìn)行院外治療。結(jié)論：布魯氏菌病患者出現(xiàn)肝功能異常時，抗感染治療應(yīng)作為主要的治療目標(biāo)。臨床藥師應(yīng)通過參考相關(guān)指南并結(jié)合臨床實際，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案，保證患者用藥的安全性與有效性。
關(guān)鍵詞 布魯氏菌病;肝功能異常;臨床藥師;合理用藥
Analysis of Drug Use in a Patient with Brucellosis Combined with Liver Dysfunction by Clinical Pharmacists
YIN Xueyan1，LI Jing2，ZHANG Yongjun3（1.College of Pharmacy， Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China;2.Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China;3.Dept. of Clinical Education， the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China）
ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for the selection of drug treatment plan in patients with Brucellosis combined with liver dysfunction. METHODS： Clinical pharmacists analyzed drug treatment plan in a patient with Brucellosis combined with liver dysfunction in the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University. Referring to Brucella treatment guideline and domestic and foreign clinical information， the suggestions were put forward according to the change of liver dysfunction. RESULTS： The patient had chronic infection and moderate liver injury. The liver dysfunction in this patient was a common complication of Brucellosis. After consultation of doctors and pharmacists， in consideration of the abnormal liver function， intravenous drip of levofloxacin （0.5 g， qd） was given in the patient for anti-infection treatment. After the liver function was improved， levofloxacin was stopped， and intravenous drip of rifampin （0.6 g， qd） and oral administration of doxycycline （100 mg， bid） were given for anti-infection treatment instead; during the treatment period， intravenous drip of reduced glutathione （1.8 g， qd） and diammonium glycyrrhizinate （150 mg， qd） were given for anti-inflammatory and liver protecting treatment. During the treatment， the clinical pharmacists closely monitored ADR of patients， and carried out medication education for patients to improve the compliance. 10 d after medication， although some of the liver function indexes of the patient did not return to normal， but Brucellosis and liver dysfunction symptoms were improved. The patient could continue to take the same dose of rifampin and doxycycline after discharge. CONCLUSIONS： When the patients with Brucellosis have abnormal liver function， anti-infection treatment should be the main treatment target. The clinical pharmacists should refer to the relevant guidelines and combine with the clinical practice to help doctors adjust the treatment plan， so as to ensure the safety and effectiveness of the patients medication.
KEYWORDS? ?Brucellosis; Liver dysfunction; Clinical pharmacist; Rational drug use
布魯氏菌?。˙rucellosis）是由布魯氏菌引起的人畜共患性全身傳染病，也是世界上最常見的人畜共患性傳染病，具有一定的職業(yè)性和地方性，年均發(fā)病率約為24.02/10萬[1-2]。人類所患的布魯氏菌病被認(rèn)為是一種發(fā)熱性疾病，可以在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下發(fā)展為持續(xù)性疾病[3]。一項中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，國內(nèi)布魯氏菌病患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等[4]。肝功能異常屬于布魯氏菌病常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率在2%～3%之間，更有甚者可能出現(xiàn)肝衰竭[1]。目前，國內(nèi)外指南[3，5]關(guān)于布魯氏菌病的治療目標(biāo)主要是控制疾病及防止復(fù)發(fā)，但并無針對此類疾病的藥物治療方案。本文通過臨床藥師參與1例布魯氏菌病合并肝功能異?；颊叩乃帉W(xué)會診，探討此類疾病的藥物治療方案，以期為布魯氏菌病合并肝功能異常患者藥物治療方案的選擇提供參考。
1 病例資料
患者男性，45歲，于2018年5月27日無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、全身乏力癥狀，其中發(fā)熱無明顯規(guī)律，自行服用頭孢菌素類藥物（具體藥物不詳）進(jìn)行治療，效果欠佳。6月13日患者以“頭痛15 d，發(fā)熱10 d”為主訴入住石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，患者入院體檢：體溫 37.1 ℃，心率80次/min，呼吸17次/min，血壓 134/93 mmHg↑（↑表示高出正常范圍，1 mmHg=0.133 kPa）;既往體健，無肝基礎(chǔ)性疾病;有牛羊接觸史;輔助檢查：布魯氏菌病抗體滴度陽性1 ∶ 400;肝腎功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶154 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶59 U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶168 U/L↑，總膽紅素11.5 μmol/L↑;白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原均正常。入院診斷：布魯氏菌病、肝功能異常。
2 治療過程
患者入院后，醫(yī)師考慮到患者肝功能異常，故針對患者癥狀及檢查結(jié)果首先靜脈滴注左氧氟沙星氯化鈉注射液[第一三共制藥（北京）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020636 ，規(guī)格：100 mL ∶ 左氧氟沙星0.5 g、氯化鈉0.9 g]0.5 g，qd，進(jìn)行抗感染治療，給予注射用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格：0.6 g）1.8 g，qd+甘草酸二銨注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940190，規(guī)格：10 mL ∶ 50 mg）150 mg，qd，進(jìn)行保肝治療。入院第2天，患者體溫恢復(fù)正常，但仍感頭痛及間斷感下肢關(guān)節(jié)疼痛;肝功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶163 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 68U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶141? ?U/L↑;超聲顯示：肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，脾厚約4.9 cm，長徑約13.6 cm，包膜光滑，完整，內(nèi)未見明顯異?；芈?甲、乙、丙肝等相關(guān)指標(biāo)檢查均無異常。入院第6天，患者復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶93 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 27 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶122 U/L↑?；颊吒喂δ芤延忻黠@好轉(zhuǎn)，但頭痛癥狀并無改善，臨床藥師考慮到患者頭痛癥狀未得到控制可能是由于抗感染強(qiáng)度不夠，建議醫(yī)師根據(jù)《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）[5]停用左氧氟沙星，改用利福平（沈陽雙鼎制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050725，規(guī)格：5 mL ∶ 0.3 g）0.6 g，qd+多西環(huán)素（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021266，規(guī)格：50 mg）100 mg，bid，進(jìn)行抗感染治療。入院第10天，患者頭痛癥狀較前明顯減輕，無發(fā)熱，間斷感下肢關(guān)節(jié)疼痛;復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶137 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶61 U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶117 U/L↑。入院第14天，患者復(fù)查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶39 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶93? U/L，其余指標(biāo)無異常。雖然尚有部分指標(biāo)沒有恢復(fù)正常，但患者布魯氏菌感染及肝功能異常癥狀好轉(zhuǎn)，故出院繼續(xù)口服多西環(huán)素片和利福平膠囊院外治療，療程6周?；颊咦≡浩陂g肝功能指標(biāo)變化情況見表1，主要藥物使用情況見表2。
表1 患者住院期間肝功能指標(biāo)變化情況
3 用藥分析
3.1 病因及病情程度判斷
本例患者從事養(yǎng)殖業(yè)，屬于布魯氏菌病高風(fēng)險感染人群，且起病于6月，屬于布魯氏菌病高發(fā)期。根據(jù)患者病史、癥狀和臨床表現(xiàn)均提示患者處于急性布魯氏菌病期。布魯氏菌感染的發(fā)病機(jī)制表明，其病原菌由多核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攝取，然后移動到局部淋巴結(jié)后在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，來自裂解細(xì)胞的細(xì)菌可以感染其他細(xì)胞或全身傳播[6-7]。感染分為3個步驟：第1步病原體在感染后2 d內(nèi)侵入宿主;第2步病原體在網(wǎng)狀內(nèi)皮和生殖系統(tǒng)的不同器官內(nèi)復(fù)制2 d至3周，此時被稱為急性期感染;第3步病原體引起各種組織的病理學(xué)改變，持續(xù)長達(dá)6個月至1年或更長，稱為慢性期[8]。在慢性期，細(xì)菌數(shù)量在脾和肝中達(dá)到最大水平（7～12周時），之后細(xì)菌數(shù)量減少，從脾和肝中消除[9]。而該患者的肝功能異常，懷疑是由于大量的布魯氏菌在血液系統(tǒng)內(nèi)繁殖，細(xì)菌、內(nèi)毒素、變態(tài)反應(yīng)及肝脾功能亢進(jìn)引起的。肝作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的最大器官，幾乎所有布魯氏菌病患者的肝都會受到影響，臨床表現(xiàn)為肝酶的輕度至中度升高[1]。根據(jù)該患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶值均小于300 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值<0.6，依據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]評估該患者肝功能異常屬于中度肝細(xì)胞受損。
3.2 合理的藥物選擇
3.2.1 抗感染藥物的選擇 根據(jù)《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）[5]，該患者的感染指征明顯，由于病原體布魯氏菌為胞內(nèi)寄生菌，不易被機(jī)體免疫系統(tǒng)完全清除，而是轉(zhuǎn)為慢性期感染，因此臨床藥師可參考的藥物治療方案有以下2種：第1種，多西環(huán)素（po，100 mg，bid）+利福平（ivgtt，0.6～0.9 g，qd）/鏈霉素（im，15 mg/kg，qd）。第2種，多西環(huán)素（po，0.1 g，bid）+復(fù)方磺胺甲噁唑片（po，甲氧芐啶160 mg/磺胺甲噁唑80 mg，bid）/妥布霉素（im，1～1.5 mg/kg，q8 h）;利福平（ivgtt，0.6～0.9 g，qd）+氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星，ivgtt，0.2 g，bid）。患者合并中度肝功能損傷，而布魯氏菌病一線治療藥物多西環(huán)素和利福平均有肝毒性，其中多西環(huán)素可引起急性肝細(xì)胞損傷[12]，利福平則會干擾膽紅素和膽酸的清除與分泌[13-14]。初始治療時醫(yī)師考慮患者情況并沒有優(yōu)先選擇第1種方案，在不加重患者肝功能異常程度的情況下控制病情而先給予患者左氧氟沙星治療。患者用藥治療4 d后已無發(fā)熱癥狀，但仍有頭痛及間斷關(guān)節(jié)疼痛。鑒于患者肝功能已有好轉(zhuǎn)，且考慮喹諾酮類藥物在pH大于7.0的血清中具有很高的活性，而細(xì)胞內(nèi)酸性pH使左氧氟沙星對慢性期的布魯氏菌病容易產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致治療失敗[15]，因此臨床藥師建議改用第1種方案，即給予患者每日0.6 g利福平和200 mg多西環(huán)素抗感染治療。
3.2.2 保肝藥的選擇 針對該患者肝功能異常特點并結(jié)合《肝臟炎癥及其防治專家共識》，建議醫(yī)師聯(lián)合使用2種保肝藥[16]，入院后給予患者還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨抗炎保肝治療。因甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生的前、后階段，甘草酸可降低通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，抑制活性氧（ROS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和促炎性白細(xì)胞介素（IL）（如IL-6和IL-1β）的炎癥響應(yīng)，其可以通過促進(jìn)血紅素加氧酶1和下調(diào)促炎介質(zhì)來改善四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷[17]。有臨床報道顯示，甘草酸二銨對各類肝炎癥均有改善作用，對肝細(xì)胞損害有良好的修復(fù)作用且不良反應(yīng)少見[18]。歐洲一項雙盲隨機(jī)臨床試驗也證明，甘草酸制劑對肝炎患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶值正?；酗@著作用，長期服用可能會延緩肝病進(jìn)展[19]。還原型谷胱甘肽在轉(zhuǎn)化酶-硫-谷胱甘肽的作用機(jī)制下，有助于肝解毒[20]。細(xì)胞γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的主要作用是代謝細(xì)胞外還原型谷胱甘肽，使前體氨基酸被同化并重新用于細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽合成[21]。有研究表明，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶可作為氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物[22]。在本病例中，患者谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)下降則提示保肝藥使用有效。
3.2.3 用藥教育 考慮患者所用抗感染藥物均有一定肝毒性，因此患者住院期間每4 d復(fù)查1次肝功能指標(biāo)。用藥期間臨床藥師提醒患者避免在陽光下暴曬，多喝水，尿液呈紅色屬于使用利福平正常反應(yīng)，并且使用該藥后不應(yīng)立即臥床。因布魯氏菌病患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，所以臨床藥師需明確提醒患者至少堅持用藥6周，并減少與牛、羊的接觸。
3.3 藥師體會
從本病例得到的啟發(fā)，筆者在查閱文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，對于治療布魯氏菌病合并肝功能異常類似病例的患者，國內(nèi)外的藥物治療方案有些差異。參考國外1項病例報告中患者因接觸牛、羊發(fā)病，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛15 d，疲勞，有黏膜皮膚黃疸，腹部有觸痛，脾腫大，肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高時的藥物治療方案為：多西環(huán)素（200 mg，qd）合用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑（80 mg/400 mg，q6 h）[23]。意大利的1項病例報告中指出，布魯氏菌引起肝膿腫的患者使用利福平（900 mg，qd）合用多西環(huán)素（200 mg，qd）的組合是對抗肝中布魯氏菌感染的有效方案[24]。近年來，除雙重療法（多西環(huán)素-利福平）外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)在急性/亞急性布魯氏菌病治療中添加左氧氟沙星可能會降低疾病的復(fù)發(fā)率[25-26]。綜上考慮本文病例的肝功異常屬于布魯氏菌引起的繼發(fā)性損傷，可以不將其作為主要治療目標(biāo)，而直接聯(lián)合使用利福平和多西環(huán)素抗感染亦可改善肝功能異常。
4 結(jié)語
布魯氏菌感染是感染科臨床常見的疾病，人類布魯氏菌病的特征是發(fā)燒，伴有其他非特異性體征和癥狀，如肝功能異常、虛弱、盜汗、厭食、關(guān)節(jié)痛等。布魯氏菌可通過吸入、食入、對動物的宰殺過程中遭受咬傷等身體傷害或通過非緊密的身體接觸（如食用未經(jīng)高溫消毒的牛奶或乳制品）進(jìn)入人體。獸醫(yī)、農(nóng)民、市場宰殺人員、屠宰場工人等均是感染布魯氏菌的高風(fēng)險職業(yè)人群。為防止屠宰場工人面臨危險接觸，須對人畜共患疾病傳播風(fēng)險進(jìn)行教育，并通過穿戴防護(hù)服和良好的衛(wèi)生習(xí)慣來控制屠宰過程中的危險接觸[27-28]。對于本例布魯氏菌感染合并肝功能異?；颊?，臨床藥師在參與臨床會診過程中，積極協(xié)助醫(yī)師查找和判斷患者的病因病情，共同調(diào)整和制訂治療方案，綜合考慮患者病情，提出藥物治療建議，有效保證了患者用藥安全、有效。
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（收稿日期：2019-09-26 修回日期：2020-01-15）
（編輯：鄒麗娟）
