PD-1 聯(lián)合安羅替尼、培門冬酶治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的近期臨床療效觀察及安全分析

鄧巧明 葉青華 張翔 吳文強(qiáng)

NK/T 細(xì)胞淋巴瘤是臨床上較少見的一種T 細(xì)胞淋巴瘤,雖然尚未明確發(fā)病機(jī)制,但普遍認(rèn)為是由成熟NK 細(xì)胞癌變而形成,并且多發(fā)生在鼻咽喉部位［1］。作為非霍奇金淋巴瘤的一種,結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤本身因較強(qiáng)的侵襲性,常侵襲鼻及面中線部器官［2］,一般常見在亞洲與拉丁美洲,具有病程快、預(yù)后差等特點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其在我國的發(fā)生幾率占非霍奇金淋巴瘤的5%～10%左右。早、晚期患者的治療分別以放化療聯(lián)合治療方案、化療為主,然而目前尚未制定規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。此外,與NK/T 細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)的靶向治療、抗體免疫治療仍處于起步研究階段。所以,同步放化療模式成為了NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的常用治療方法,近些年,以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案因療效較滿意已取得廣大患者的青睞,并被廣泛用于臨床［3］。為此,本文選擇本院鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤為對象,予以PD-1 聯(lián)合安羅替尼、培門冬酶方案,通過分析其近期效果、臨床安全性,為該病患者的治療提供新方向與思路,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2019年5月在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診的14例鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者為研究對象,其中男13例,女1例；中位年齡52 歲。全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)、確診。其中Ⅰ期4例,Ⅱ期6例,Ⅲ期3例,Ⅳ期1例。所有患者均有客觀腫瘤大小指標(biāo)可評價(jià)療效,卡氏評分(KPS)＞80 分,無嚴(yán)重心、腦血管疾病,無嚴(yán)重肝腎功能障礙。所有患者均同意使用PD-1 聯(lián)合安羅替尼、培門冬酶治療方案。

1.2 方法 所有患者在治療前均行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)及CT 檢查,以頸部、胸腹部、盆腔CT/MR 檢查以作為基線標(biāo)準(zhǔn)。采用PD-1 單抗(納武單抗1例、信迪利單抗9例、帕博利珠單抗4例)聯(lián)合安羅替尼、培門冬酶治療,1 次/3 周。每次治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能,治療2～3次后行PET-CT,頸部、胸腹部、盆腔CT/MR 檢查復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①記錄患者癥狀改變及不良反應(yīng)；②按實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)客觀評價(jià)療效。近期有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 14例患者均完成至少2 次的治療才能評價(jià)療效。其中完全緩解50.0%(7/14),部分緩解50.0%(7/14),無進(jìn)展病例,近期有效率達(dá)100.0%。

2.2 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,表現(xiàn)為白細(xì)胞Ⅰ～Ⅱ度下降,血小板Ⅱ～Ⅲ度下降。其次為轉(zhuǎn)氨酶升高。其他包括惡心、納差、嘔吐、脫皮、皮疹、手足抽搐,患者均可耐受,經(jīng)處理后可緩解好轉(zhuǎn)。無化療相關(guān)死亡病例。見表1。

表1 14例患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況(n,%)

3 討論

作為較少見一類惡性淋巴瘤疾病,NK/T 細(xì)胞淋巴瘤不僅預(yù)后差,而且種族易感性、地域性存在明顯差異,同時在歐美國家的發(fā)病率非常低,被稱為罕見的淋巴瘤,但是在中國相對高發(fā),占所有淋巴瘤的6%,甚至排在所有成熟T 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率的第一位,發(fā)病率居世界之首。

從腫瘤生物學(xué)特征角度講,NK/T 細(xì)胞淋巴瘤屬于高度侵襲性淋巴瘤,而結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤則是非霍奇金淋巴瘤的特殊類型,除了具有高度侵襲性、臨床進(jìn)展快、預(yù)后差等生物學(xué)特征之外,還與EB 病毒(EBV)感染有關(guān),并且具體發(fā)病機(jī)理不是特別清晰,但病理診斷并不困難,通常淋巴瘤的T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞表達(dá)CD56 EBV 編碼的小RNA(EBER)陽性,就可以定性診斷。對于疾病臨床分期,CT 檢查是最基本要求,PETCT 效果更好,尤其對于微小病灶和骨髓侵犯的檢測效果更好。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的另一個特點(diǎn)就是發(fā)病部位與預(yù)后相關(guān),來自鼻咽部位的腫瘤預(yù)后相對較好,內(nèi)臟、睪丸、皮膚等NK/T 細(xì)胞淋巴瘤總體預(yù)后較差,即使相同分期的預(yù)后也比原發(fā)于鼻咽類型差。但大多數(shù)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤早期的患者如接受放療和化療聯(lián)合治療可獲得治愈,疾病晚期的患者盡管有近期治療療效,但很快因耐藥出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展,因此預(yù)后較差。結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)常侵犯上呼吸道、上消化道,包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽部、喉頭,偶見于眼部,其中鼻腔是典型的發(fā)病部位［4］。

從腫瘤病理學(xué)角度出發(fā),結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴具有血管中心性病變、瘤細(xì)胞廣泛浸潤血管壁、組織缺血、壞死等表現(xiàn)。大部分免疫組化具有NK 細(xì)胞標(biāo)記(胞質(zhì)CD3+、CD56+、EBV+),極少部分有T 細(xì)胞標(biāo)記(EBV+、CD56-)。臨床上表現(xiàn)多為鼻腔、面部毀損性改變。目前,關(guān)于NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的治療,臨床方法較多,包括放療、化療、分子靶向治療等。鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后不良,尤其是全身廣泛的III、Ⅳ期NK/T 細(xì)胞淋巴遠(yuǎn)期生存不足10%。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤對常規(guī)化療反應(yīng)差,所以CHOPL 化療方案成為治療本病的常用方法,但毒副作用多、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,同時對NK/T 淋巴瘤治療效果較差。除了局限于鼻腔的NK/T 淋巴瘤化/放療結(jié)合取得較好療效外,進(jìn)展期的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤需要探索更有效的化療方案。近年來,聯(lián)合培門冬酶的化療方案在臨床上表現(xiàn)出較好的效果,且不良反應(yīng)少。

PD-1 及其配體的結(jié)合參與腫瘤免疫逃逸過程。一般情況下,腫瘤細(xì)胞過表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子,同時在腫瘤抗原的持續(xù)刺激作用下,導(dǎo)致腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 PD-1 分子高表達(dá)。免疫治療在其他腫瘤的治療發(fā)展很快,目前用于NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的免疫治療藥物并不多,PD1/PDL1 抗體報(bào)道較多。而在淋巴瘤中,PD-1 及 PD-L1 的表達(dá)較復(fù)雜。并且已有越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)指出,PD-L1 在淋巴瘤中呈高表達(dá)水平,而PD-1 在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)上調(diào),表示其參與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,因此,考慮其可能是淋巴瘤的重要治療靶點(diǎn)。結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤中PD-L1 表達(dá)為79.7%。ORIENT-4 研究是針對復(fù)發(fā)、難治性結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的多中心、單臂、Ⅱ期臨床研究。2019年芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)上,范磊等報(bào)告了ORIENT-4 研究的最新結(jié)果。在納入的28例患者中,信迪利單抗帶來了非常好的治療有效率,超過67.0%,并且有7.1%的患者達(dá)到了完全緩解。值得注意的是,疾病控制率接近86.0%,其中包括達(dá)到疾病穩(wěn)定18.0%的患者以及獲得完全緩解和部分緩解的患者,并且1年總生存率為82.1%,這個結(jié)果令人非常激動。另外,患者的中位起效時間較快為1.3 個月(范圍：1.2 個月～5.5 個月)。這項(xiàng)研究結(jié)果的公布明確了信迪利單抗對復(fù)發(fā)、難治NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的療效?？偠灾?PD1/PDL1 抗體現(xiàn)已從單藥治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療的研究方向,十分期待聯(lián)合治療能帶來更好的效果,特別是NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者帶來生存獲益。

與其他實(shí)體腫瘤一樣,腫瘤血管的生成參與淋巴瘤的發(fā)展過程。以往部分研究指出,針對性干預(yù)處理腫瘤血管生成的各主要調(diào)節(jié)因子,可有效抑制淋巴瘤的生長,從而控制病情的惡化發(fā)展。抗血管生成藥物也成為治療淋巴瘤的利器之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是判斷淋巴瘤預(yù)后的一個很好的指標(biāo)。

研究治療期間,選擇使用新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑-鹽酸安羅替尼,可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體激酶作用,發(fā)揮抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長等藥效,從而延長患者生存期限,改善生活質(zhì)量。培門冬酶作為一種新型制劑,由門冬酰胺酶經(jīng)聚乙二醇偶聯(lián)修飾后形成,在保留門冬酰胺酶活性基礎(chǔ)上,能夠有效降低、消除機(jī)體對藥物的過敏反應(yīng)。再加上其半衰期為1周,所以認(rèn)為該藥物具有藥效持久特點(diǎn)。此外,培門冬酶可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)分解L-天冬酰胺,但并不會影響機(jī)體正常細(xì)胞,主要在于機(jī)體正常細(xì)胞具有合成L-天冬酰胺功能,而腫瘤細(xì)胞包括淋巴瘤細(xì)胞無合成L-天冬酰胺功能,所以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成減少,最終造成腫瘤細(xì)胞的凋亡［5,6］。

由此可見,PD-1 聯(lián)合安羅替尼、培門冬酶治療鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的近期臨床療效好,不良反應(yīng)少,安全性較高。值得在臨床上推廣使用。后期的治療療效及進(jìn)展生存率(PFS)、生存率(OS)有待進(jìn)一步觀察。化療后聯(lián)合放療治療綜合化治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的療效更需進(jìn)一步觀察。