活性維生素D3配合唑來膦酸治療老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松的療效及對MMP-13、TIMP-1的影響

陳文明，卓名，李偉杰，郭石生，梁東華

（湛江中心人民醫(yī)院 老年科，廣東 湛江 524000）

原發(fā)性骨質(zhì)疏松（primary osteoporosis,POP）為常見慢性疾病，骨質(zhì)疏松所致的骨痛，骨折及其并發(fā)癥是造成老年人生活質(zhì)量低下和死亡的主要原因之一［1］。隨著年齡增長，人體單位體積骨量下降，骨小梁間隙增大，骨基質(zhì)減少，骨強度降低，誘發(fā)POP，其病因與機體內(nèi)分泌、遺傳因素、營養(yǎng)狀況、免疫因素及生活方式有關(guān)。藥物治療仍是目前治療老年P(guān)OP 主流，隨著對POP 發(fā)病機制研究不斷深入，較多新型抗骨質(zhì)疏松藥物在臨床中得到運用。唑來膦酸是新一代抗骨質(zhì)疏松藥物，在不同類型骨質(zhì)疏松癥中效果較好［2］。有關(guān)研究表明［3］，維生素D 缺乏與老年P(guān)OP 發(fā)病存在密切關(guān)聯(lián)，對POP 患者補充維生素D 有望進一步提高療效。現(xiàn)將活性維生素D3 配合唑來膦酸用于老年P(guān)OP 治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入本院2017 年1 月至2018 年1 月收治的老年P(guān)OP 患者106 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者符合POP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡≥60 歲；③對骨化三醇和唑來膦酸無過敏史者；④肝腎功能正常；⑤患者知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴血液疾病、免疫疾病、精神疾?。虎诮? 個月使用過激素和降鈣素藥物者；③合并惡性腫瘤或骨代謝疾??；④患者脊柱區(qū)或髖部畸形；⑤合并內(nèi)分泌疾病。隨機將患者分為兩組，每組53 例，觀察組：男28 例，女25 例，年齡61～82 歲，平均年齡（71.51±5.79）歲；病程3～11 年，平均病程（7.05±2.04）年。對照組：男29 例，女24 例，年齡60～80 歲，平均年齡（71.42±5.68）歲；病程3～12 年，平均病程（7.18±2.11）年，兩組患者一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者入院后均調(diào)整生活方式，補充鈣劑。對照組給予唑來膦酸注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：H20 113138；規(guī)格100 mL∶5 mg），4 mg/次，用0.9%氯化鈉注射液100 mL 充分稀釋后靜脈滴注，靜脈滴注時間≥15 min，1 次/年。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：J20 100056；規(guī)格0.25 μg/粒），0.25 μg/次，2 次/d，口服后于第4 周、第3、第6 個月測定血鈣和血肌酐濃度，之后每6 個月監(jiān)測1 次，持續(xù)治療12 個月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《骨質(zhì)疏松癥防治指南》［5］中臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后骨密度和骨量較治療前明顯增加，臨床癥狀完全消失；有效：治療后骨密度和骨量較治療前有所上升，但不顯著，大部分臨床癥狀消失；無效：治療后骨密度和骨量較治療前無改變，或病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①骨密度：于治療前、治療1 年時用美國Hologic 公司生產(chǎn)的Discovery-Wi 型雙能X 線骨密度儀對患者腰椎L1～4、髖部、Wards 三角區(qū)骨密度（bone mineral density,BMD）予以測定。②基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13,MMP-13）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 （tissue inhibitor of metalloprotease-1,TIMP-1）：于治療前、治療1 年時取早晨空腹肘靜脈血3 mL，分離血清，將標(biāo)本放置在-70℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA） 檢測MMP-13 和TIMP-1。MMP-13 所用試劑盒由武漢博士德公司提供；TIMP-1 所用試劑盒由英國Amersham Pharmacia Biotech 公司提供。③不良反應(yīng)：記錄發(fā)熱、流感樣癥狀、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)納入SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件中。計數(shù)資料以百分率（%）表示，經(jīng)χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，經(jīng)t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為96.23%，與對照組的總有效率84.91%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.975,P=0.046），見表1。

表1 兩組治療總有效率比較 ［例（%）］

2.2 兩組骨密度比較

兩組治療前腰椎L1～4、髖部、Wards 三角區(qū)BMD 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療1 年后上述指標(biāo)與同期對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組MMP-13 和TIMP-1 比較

兩組治療前MMP-13 和TIMP-1 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療1 年后上述指標(biāo)與同期對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后腰椎L1～4、髖部、Wards 三角區(qū)BMD 比較 （,g/cm2）

表2 兩組治療前后腰椎L1～4、髖部、Wards 三角區(qū)BMD 比較 （,g/cm2）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后MMP-12 和TIMP-1 比較 （，μg/L）

表3 兩組治療前后MMP-12 和TIMP-1 比較 （，μg/L）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.43%，與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率7.55%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.121,P=0.727），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

POP 發(fā)病機制復(fù)雜，近幾年隨著我國老齡化程度加重，老年P(guān)OP 發(fā)病率呈上升趨勢［6］。POP患者可見腰背或周身酸痛、行走困難、負重疼痛加劇、活動受限等，若不盡早診治，可嚴重影響生活質(zhì)量，并增加骨折發(fā)生風(fēng)險。

目前對于老年P(guān)OP 治療，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整患者生活方式和補充鈣劑是治療基礎(chǔ)，同時可結(jié) 合 抗 骨 質(zhì) 疏 松 藥 物 。雙 膦 酸 鹽（bisphosphonates,BPs）是治療骨質(zhì)疏松一線藥物，該藥物通過抑制破骨細胞活性，使其凋亡，以起到抑制骨吸收作用，同時降低骨轉(zhuǎn)換，打破骨質(zhì)疏松負平衡骨代謝狀態(tài)，增加骨量［7］。唑來膦酸是第三代BPs 化合物，對骨表面某些結(jié)構(gòu)親和力高，吸收后大量聚集在骨小梁表面，通過抑制甲羧戊酸代謝的關(guān)鍵酶和骨細胞對骨的破壞溶解，激活被抑制的成骨細胞，建立正向骨平衡，從而增加骨量［8-9］?？兹鹉鹊龋?0］的研究對119 例女性骨質(zhì)疏松患者采用唑來膦酸治療，其結(jié)果提示無論在繼發(fā)性還是原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者中，唑來膦酸均能改善其骨代謝標(biāo)志物水平，降低骨吸收，提高BMD，且安全可靠。唑來膦酸是抑制骨吸收的有效藥物，其雙氮結(jié)構(gòu)可最大限度與骨礦鹽結(jié)合，延長藥物作用周期，每年只需用藥1 次即可，是目前唯一每年通過單次給藥的BPs 藥物。

有關(guān)研究表明［11］，維生素D 缺乏與骨質(zhì)疏松發(fā)病有關(guān)，且老年人血清維生素D 水平普遍偏低。人體中所有器官均有維生素D 受體，維生素D 可促進胃腸道對鈣的吸收，提高血鈣濃度，促進骨骼礦化和成骨細胞成熟、增生、分化。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽分會在POP 診治指南中提出，維生素D 和鈣是維持骨骼健康的基本營養(yǎng)補充劑，也是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)［12］。陳小香等［13］對397 例50～97 歲住院人群進行分析，結(jié)果提示，老年人普遍存在維生素D 不足的現(xiàn)象，而骨質(zhì)疏松患者維生素D 缺乏更明顯。基于此，本研究在唑來膦酸治療基礎(chǔ)上配合活性維生素D 治療，有望進一步提高療效。骨化三醇是維生素D3 活性代謝產(chǎn)物，由腎臟前體25-羥基維生素D3 轉(zhuǎn)化而成，通過調(diào)節(jié)鈣結(jié)合和蛋白增強腸道和腎小管對鈣的吸收，同時抑制甲狀旁腺及其激素合成和釋放，抑制破骨細胞活性，并減少其數(shù)目，減少尿鈣和腸道鈣流失［14］。骨化三醇通過誘導(dǎo)骨鈣素產(chǎn)生，增強堿性磷酸酶活性，使膠原生成及胰島細胞樣子生長因子發(fā)揮自身作用，提高成骨細胞活性，促進骨形成，提高骨密度。本研究結(jié)果提示，觀察組總有效率高達96.23%，明顯高于對照組（P＜0.05）；且觀察組治療1 年腰椎L1～4、髖部、Wards 三角區(qū)BMD 骨密度均高于同期對照組（P＜0.05），提示活性維生素D3 配合唑來膦酸方案不僅可減少鈣流失，抑制骨吸收，又能補充鈣劑，從不同藥理學(xué)機制發(fā)揮協(xié)同作用，提高骨密度，臨床療效滿意。

MMP-13 作為MMP 家族中膠原酶成員之一，具有降解膠原活性，酶解膠原分子，并通過打開其螺旋結(jié)構(gòu)，促進其他酶膠原降解，MMP-13 可降解透明軟骨特征性膠原及二型膠原［15］。TIMP-1 作為人體重要生物活性因子，能直接作用于成熟破骨細胞，誘導(dǎo)酪氨酸激酶級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)控MMP-13水平和估計值降解速度及數(shù)量［16］。甘寧等［17］研究認為，MMP-13 和TIMP-1 與骨質(zhì)疏松患者骨密度和骨代謝存在明顯相關(guān)性，骨質(zhì)疏松越嚴重，MMP-13 水平越高，TIMP-1 水平越低。本研究結(jié)果提示，兩組治療1 年MMP-13 和TIMP-1 水平均明顯改善，觀察組比對照組改善更明顯（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可改善患者MMP-13 和TIMP-1 水平作用，原因可能是活性維生素D3 有促膠原生成作用，可改善骨代謝水平，從而調(diào)控MMP-13 和TIMP-1 水平。

發(fā)熱、流感樣癥狀、胃腸不適是靜脈滴注唑來膦酸常見不良反應(yīng)，多數(shù)患者在用藥后2～3 d 出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，高熱患者可口服泰諾林，胃腸不適停藥后隨時間延長而消失，流感樣癥狀患者對癥處理后通常1～3 d 后明顯緩解［18-20］。本研究結(jié)果提示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥安全性可靠。

綜上所述，治療老年P(guān)OP 應(yīng)用活性維生素D3配合唑來膦酸療效確切，可提高骨密度，調(diào)節(jié)MMP-13 和TIMP-1 水平，安全可靠，值得推廣。