兩種方法治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察

張小牛，李世洋，蘇紅，李紅梅

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院 眼科，河南 洛陽 471031）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion,BRVO），其中BRVO 約占五分之四［1］。RVO 可引起視網(wǎng)膜毛細血管的低灌注，從而形成視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，進而會導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的上調(diào)，進一步破壞血-視網(wǎng)膜屏障，并增加網(wǎng)膜血管的通透性，從而繼發(fā)黃斑水腫（macular edema,ME）。而ME 則是導(dǎo)致BRVO 患者視力下降的重要原因［2-3］。目前對于BRVO 的臨床治療多是針對BRVO 引起的并發(fā)癥的治療，本研究旨在比較玻璃體腔注射抗VEGF 藥物（康柏西普眼用注射液）和視網(wǎng)膜激光光凝治療BRVO 合并ME的療效，以探索更優(yōu)化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析2015 年10 月至2018 年10 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院首次確診為BRVO 繼發(fā)ME 的患者62 例（62 眼），其中男22 例（22 眼），女40 例（40 眼）；年齡37～75 歲，平均（61.68±8.48）歲；病程7 d～3 個月，均為單眼發(fā)病的患者。據(jù)治療方案不同，分為注藥組和激光組。注藥組均知情選擇玻璃體腔注射抗VEGF藥物，共38 例（38 眼），其中男18 例，女20 例；年齡37～75 歲，平均（62.96±5.38）歲。激光組均知情選擇單純視網(wǎng)膜激光光凝，共24 例（24 眼），其中男10 例，女14 例；年齡53～69 歲，平均（61.91±5.40）歲。

納入標準：①單側(cè)無痛性視力突然下降；②眼底檢查見受累分支靜脈區(qū)視網(wǎng)膜出血、水腫，受累靜脈迂曲擴展；③眼底血管熒光造影檢查見受累視網(wǎng)膜靜脈充盈時間延遲，可見明顯熒光滲漏或出現(xiàn)毛細血管無灌注區(qū)，黃斑區(qū)彌漫性滲漏；④光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomoghraphy,OCT） 檢查提示黃斑中心厚度（central macular thickness,CMT）＞250 μm。

排除標準：①由其他原因引起的ME；②既往已行玻璃體腔注射及激光光凝治療者；③合并其他眼部疾病者；④不能按時隨訪者。

向患者及家屬詳細說明病情及不同治療方案的優(yōu)點和不足，由患者據(jù)自身情況選擇是否行玻璃體腔注藥，視網(wǎng)膜激光光凝組所有患者均為拒絕接受玻璃體腔注射抗VEGF 藥物治療，知情選擇行視網(wǎng)膜激光光凝治療，所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查及隨訪 所有患者治療前均常規(guī)行裸眼視力、最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、眼壓、裂隙燈、眼底檢查、眼底血管熒光造影、OCT 檢查測量黃斑中心凹厚度。手術(shù)后或治療后隨訪時常規(guī)完成裸眼視力、BCVA、眼壓、裂隙燈、眼底檢查、OCT 檢查測量黃斑中心凹厚度；隨訪時間為6 個月。視力檢查使用國際標準視力表，記錄時換算為LogMAR 視力；眼壓測量為非接觸眼壓計測量，測量3 次取平均值。

1.2.2 玻璃體腔注藥方法 患者治療前常規(guī)給予左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每日4 次。術(shù)前1 h 復(fù)方托品卡胺滴眼液散瞳，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉3 次。常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后放置開瞼器，于顳上方距角膜緣3.5 mm 處睫狀體平坦部1 mL 注射器向玻璃體內(nèi)注射康柏西普眼用注射液（10 mg/mL）0.05 mL，術(shù)后涂抗生素眼膏后包蓋，常規(guī)滴左氧氟沙星滴眼液1 周。

1+PRN （pro re nata） 方案重復(fù)注射指征：①ME 無改善，首次玻璃體腔注藥1 個月后CMT＞250 μm；②復(fù)發(fā)性ME，玻璃體腔注藥治療后CMT 降至250 μm 以下，之后復(fù)發(fā)超過250 μm。

1.2.3 視網(wǎng)膜激光光凝方法 采用黃斑區(qū)格柵樣光凝，距黃斑中心凹500 μm 外行光凝斑的3～4 排環(huán)形光凝。激光參數(shù)：光斑直徑100 μm，功率100 mW，曝光時間0.10 s，I 級光斑，光凝斑間距1.0～1.5 個光斑直徑。據(jù)眼底血管熒光造影結(jié)果，對有明顯大范圍無灌注區(qū)甚至已經(jīng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管者，及時行局灶性光凝。視網(wǎng)膜出血較多的患者可分次完成激光光凝。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件包進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，各組間數(shù)據(jù)比較依據(jù)資料的性質(zhì)采用t檢驗，治療前后BCVA 及CMT 比較采用配對樣本t檢驗，兩組之間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA

兩組患者治療前BCVA 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6 個月注藥組BCVA 優(yōu)于激光組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且注藥組在隨訪1 個月、3 個月時BCVA 均優(yōu)于激光組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 CMT

治療前兩組患者CMT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1 個月、3 個月、6 個月時兩組CMT 均較術(shù)前減小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后1 個月、3 個月、6 個月時注藥組CMT 均小于激光組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 眼壓

治療前兩組患者眼壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1 個月、3 個月、6 個月時兩組眼壓比較差異均無計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后BCVA 比較 （）

表1 兩組治療前后BCVA 比較 （）

表2 兩組治療前后CMT 比較 （,μm）

表2 兩組治療前后CMT 比較 （,μm）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后眼壓比較 （,mmHg）

表3 兩組治療前后眼壓比較 （,mmHg）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.4 重復(fù)注射

注藥組首次注藥后隨訪期間內(nèi)CMT＞250 μm的患者中有20 例（20 眼）再次行玻璃體腔注射抗VEGF 藥物治療；注射方法同前，且避開上次注射部位。

2.5 并發(fā)癥

隨訪期間所有患者均未發(fā)生與藥物、玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的全身不良反應(yīng)，3 例患者24 h 內(nèi)出現(xiàn)一過性眼壓升高，注射后出現(xiàn)局部球結(jié)膜下出血6 眼，未出現(xiàn)眼內(nèi)感染、出血等嚴重并發(fā)癥，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)新生血管性青光眼。

3 討論

BRVO 是臨床常見的的眼底血管性疾病之一，臨床表現(xiàn)為受累靜脈明顯迂曲擴張、視網(wǎng)膜出血，并常引起ME 而嚴重影響視力。據(jù)以往研究，針對BRVO 的治療主要包括以下3 個方面，第一是確定和治療可改變的危險因素；第二是針對血管阻塞的特異性治療；第三則是針對BRVO 引起的相關(guān)并發(fā)癥的治療［4］。對于第一方面的危險因素，如糖尿病、高血壓、血脂代謝異常等，可以通過改善生活規(guī)律、養(yǎng)成良好生活習(xí)慣及藥物治療等盡量控制改善；對于第二方面的治療方式一般包括動靜脈血管鞘剝開術(shù)［5］，玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝離術(shù)［6］以及使用抗血栓類的藥物，如低分子肝素和組織型纖溶酶原激活因子，這些治療方案的效果仍有待進一步的證實。而對于第三方面，針對BRVO 并發(fā)癥，特別是ME 的研究，一直是臨床對于BRVO 治療的重點。

在抗VEGF 藥物出現(xiàn)之前，臨床常把黃斑格柵樣光凝作為BRVO 繼發(fā)ME 的經(jīng)典治療方案，以往研究也證實，黃斑區(qū)格柵樣光凝可以有效減輕ME［7-8］；另外，皮質(zhì)類固醇類藥物如曲安奈德也曾經(jīng)常被應(yīng)用于治療BRVO 繼發(fā)ME，也有改善ME 的作用；但是這兩種方法對視力的改善并不太理想，并且曲安奈德引起的高眼壓、白內(nèi)障等較多的眼部并發(fā)癥也限制了曲安奈德的廣泛使用［9］。

之前的研究發(fā)現(xiàn)VEGF 因子在BRVO 發(fā)生后出現(xiàn)明顯的表達上調(diào)［10-12］。VEGF 因子與受體的相互作用會導(dǎo)致細胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)，使緊密連接蛋白降解，進而血管通透性明顯增強，從而使液體由血管內(nèi)向組織間隙滲漏，發(fā)生明顯的組織間隙液體積聚，從而產(chǎn)生明顯的ME，嚴重影響視力［13］；并且VEGF 因子的高表達還可以誘發(fā)新生血管［14］。從這些機理考慮，抗VEGF 藥物對BRVO 引起的ME 應(yīng)具有獨特的效果。筆者選用的抗VEGF 藥物是康柏西普眼用注射液，作為新一代抗VEGF 融合蛋白，康柏西普通過競爭性抑制VEGF 與受體結(jié)合從而更好地發(fā)揮它的功效［15］。

本研究中，兩組患者隨訪結(jié)束時最佳矯正視力較治療前有提高（P＜0.05）；且注藥組隨訪結(jié)束時BCVA 優(yōu)于激光組（P＜0.05）；注藥組ME 的改善程度也明顯優(yōu)于激光組（P＜0.05）。在研究過程中筆者注意到，玻璃體腔注射康柏西普的部分患者中第一次注射后即可明顯提高視力，且多在術(shù)后1 個月時最為明顯；第二個月沒有重復(fù)注射的患者中，部分患者ME 復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致視力又出現(xiàn)下降，再次給予及時注射時ME 及視力又可得到好轉(zhuǎn)。視網(wǎng)膜激光光凝患者的視力變化大多比較緩慢，ME 也是逐漸改善，對一些經(jīng)濟困難的患者來說也不失為一種有效的選擇。這與以往的研究結(jié)果相符［16-18］，說明了抗VEGF 藥物對于BRVO繼發(fā)ME 治療的優(yōu)越性，在臨床工作中值得進一步推廣使用。

對于BRVO 繼發(fā)ME 的治療，相對于常規(guī)的3+PRN 治療方案，我們選擇了1+PRN 的治療方案。ITO 等［19］在研究中使用1+PRN 和3+PRN 方案行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物（貝伐單抗）治療BRVO 合并ME，經(jīng)治療12 個月后兩組取得了類似的治療效果，前者組平均注射次數(shù)為2.1 次，后者平均注射次數(shù)為4.3 次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同樣，對于抗VEGF 藥物（雷珠單抗）也有人進行了類似的研究［20］，1+PRN 和3+PRN 方案經(jīng)治療12 個月后同樣取得了類似的治療效果。本研究中，筆者選用了1+PRN 的治療方案，并根據(jù)重復(fù)注射的標準及時再次注射，根據(jù)患者的病情和意愿，盡量使患者視力獲益更多，并盡量為患者減少治療支出，在臨床也取得了滿意的效果。

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)兩組患者眼壓情況均較穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯長時間眼壓升高情況；玻璃體腔注射的患者隨訪期間也未發(fā)生眼內(nèi)感染、出血等嚴重并發(fā)癥，一方面證實了康柏西普藥物的安全性；另一方面也可能與術(shù)前預(yù)防性使用抗生素滴眼液滴眼、嚴格無菌消毒以及術(shù)后的按時滴眼密不可分。

綜上所述，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物（康柏西普眼用注射液）治療視BRVO 繼發(fā)ME 安全有效，可改善視力，減輕ME，且效果優(yōu)于視網(wǎng)膜激光光凝。但本研究觀察時間較短，樣本量較小，其長期療效尚需進一步長時間隨訪觀察。