血清炎癥因子在子癇前期病人發(fā)病中的作用機(jī)制及與氧化應(yīng)激因子的相關(guān)性

朱 宇，王素萍，史彥濤

子癇前期是臨床孕產(chǎn)婦妊娠期特有的一種疾病，到目前為止該病依然是導(dǎo)致圍生期胎兒及孕產(chǎn)婦死亡的一個(gè)重要原因，其發(fā)病機(jī)制也一直是產(chǎn)科學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。子癇前期由2個(gè)階段構(gòu)成，包括胎盤血流灌注降低及產(chǎn)婦子癇前期綜合征，而兩者之間的關(guān)系如何始終是臨床產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)[1]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，子癇前期產(chǎn)婦氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯，與此同時(shí)子癇前期與炎性反應(yīng)間的關(guān)系也受到越來越多醫(yī)生的關(guān)注。近年來提出的一元化學(xué)說、炎性學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說來闡述子癇前期的發(fā)病機(jī)制，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是目前聯(lián)系子癇前期胎盤血流灌注不足與子癇前期綜合征的重要因素[3]。正常妊娠自身也有炎性反應(yīng)，而子癇前期是孕產(chǎn)婦對(duì)妊娠的過度炎性反應(yīng)[4]。本研究通過比較子癇前期與健康產(chǎn)婦超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)與氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及8-異構(gòu)前列腺素(8-isoprostane)水平，以及子癇前期病人中上述炎性與氧化應(yīng)激因子在該病中的相關(guān)性?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年我院收治的30例子癇前期孕產(chǎn)婦作為觀察組，其中輕度子癇前期18例(輕度組)，重度子癇前期12例(重度組)。同期分娩的30名正常孕產(chǎn)婦作為對(duì)照組。對(duì)照組孕產(chǎn)婦年齡19～37歲，孕35～40周，體質(zhì)量(62.83±4.82)kg,身高(160.62±9.32)cm，體質(zhì)量指數(shù)為(24.00±3.62)kg/m2。觀察組孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，孕36～40周，體質(zhì)量(61.52±4.71)kg,身高(161.32±9.64)cm，體質(zhì)量指數(shù)為(24.37±3.30)kg/m2。2組孕產(chǎn)婦年齡、孕周、身高及體質(zhì)量指數(shù)均具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：子癇前期診斷均與《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中相關(guān)診斷相符合，檢查前30 d內(nèi)均未有急性病史，采集樣本前均未服用維生素C和維生素E等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、急慢性腎炎及腫瘤等疾病，合并先兆早產(chǎn)、產(chǎn)前出血和胎膜早破等其他妊娠并發(fā)癥，有吸煙和酗酒史。

1.3 研究方法 血清樣本采集及處理：產(chǎn)婦均于空腹?fàn)顟B(tài)下早晨抽取10 mL肘靜脈血，樣本使用無菌試管采集，以3 000 r/min的速度進(jìn)行離心，離心10 min后收集血清，并放置于-80 ℃冰箱中待檢。炎癥因子檢測(cè)方法：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清hs-CRP、TNF-α、IL-6。氧化應(yīng)激因子檢測(cè)方法：ELISA檢測(cè)血清ox-LDL水平，特異性免疫酶分析法檢測(cè)血清8-isoprostane水平，硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法測(cè)定MDA水平。上述所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒提供的說明書執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、方差分析、q檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 孕產(chǎn)婦血清炎癥因子、氧化應(yīng)激因子水平比較 重度組產(chǎn)婦血清hs-CRP、TNF-α、IL-6等高于輕度組，輕度組高于對(duì)照組(P<0.01)(見表1)。血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子水平，重度組產(chǎn)婦高于輕度組，輕度組高于對(duì)照組(P<0.01)(見表2)。

2.2 子癇前期產(chǎn)婦血清氧化應(yīng)激因子與炎癥因子相關(guān)性分析 子癇前期產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子與hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平具有正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表3、圖1～3)。

表1 3組血清炎癥因子水平比較

q檢驗(yàn)：與對(duì)照組比較**P<0.01；與輕度組比較△△P<0.01

表2 3組血清氧化應(yīng)激因子水平比較

q檢驗(yàn)：與對(duì)照組比較**P<0.01；與輕度組比較△△P<0.01

表3子癇前期產(chǎn)婦血清炎癥因子與氧化應(yīng)激因子相關(guān)性分析

因子ox-LDL r P MDA r P 8-isoprostane r P hs-CRP0.927<0.010.83<0.010.839<0.01TNF-α0.713<0.010.538<0.010.704<0.01IL-60.881<0.010.736<0.010.826<0.01

3 討論

子癇前期是女性妊娠期一種特發(fā)性疾病，在國內(nèi)其患病率9.4%～10.4%[6]。其對(duì)妊娠女性及肚內(nèi)胎兒帶來嚴(yán)重影響，是引起新生兒早產(chǎn)的重要因素之一[7]。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，子癇前期其患病機(jī)制可能是因感染或遺傳因素引起母體與胎兒免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致胎盤異常植入、滋養(yǎng)細(xì)胞缺血和免疫損傷，致使胎盤缺血加重，促進(jìn)血漿細(xì)胞毒性因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，最后引起各種臨床癥狀。諸多研究[9-10]證實(shí)，子癇前期有明顯炎性反應(yīng)，同時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)與子癇前期間的關(guān)系也在探討之中。

炎性反應(yīng)核心在于短時(shí)間內(nèi)血栓素、組胺、IL、TNF誘導(dǎo)黏附于白細(xì)胞的分子在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)[11]。適度炎性反應(yīng)有保護(hù)機(jī)體的作用，然而過度炎性反應(yīng)會(huì)給宿主生理結(jié)構(gòu)和功能帶來損傷，導(dǎo)致多器官功能異常，嚴(yán)重者可能致死[12]。當(dāng)人體出現(xiàn)感染或損傷時(shí)，致炎物質(zhì)會(huì)對(duì)單核細(xì)胞產(chǎn)生刺激，生成TNF-α與IL等前炎性因子，這類因子會(huì)誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生如CPR等急性反應(yīng)蛋白[13]。CPR具有反應(yīng)快、變化快和半衰期短等特點(diǎn)，被認(rèn)為是理想的炎性標(biāo)志物[14]。IL-6是一種重要的細(xì)胞因子，與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，可通過細(xì)胞或體液免疫對(duì)宿主組織損傷和防御產(chǎn)生影響，同時(shí)其在肝臟細(xì)胞生成CPR過程中具有重要作用[15]。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，參與機(jī)體內(nèi)多個(gè)免疫和生理過程[16]。研究[17]報(bào)道，CPR、IL-6和TNF-α在女性懷孕、生產(chǎn)和胎兒發(fā)育中具有重要臨床價(jià)值。近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期是女性對(duì)妊娠所產(chǎn)生的過度炎性反應(yīng)，通常情況下子癇前期與正常妊娠女性體內(nèi)均有不同程度的炎性反應(yīng)，但子癇前期炎性反應(yīng)過度激活，與正常妊娠女性相比，炎性因子水平顯著升高[18]。文獻(xiàn)[19]報(bào)道，子癇前期病人早期妊娠時(shí)血清中IL-6、INF-γ、CRP及TNF-α等炎性介質(zhì)水平顯著高于正常妊娠女性。本研究結(jié)果顯示，觀察組產(chǎn)婦血清hs-CRP、TNF-α、IL-6等均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，與徐寶蘭等[20]研究報(bào)道相似。

氧化應(yīng)激是指抗氧化防御與活性氧生成處于不平衡狀態(tài)，而這類不平衡往往會(huì)在抗氧化劑活性減少或活性氧產(chǎn)生大于抗氧化防御時(shí)發(fā)生[21]。活性氧產(chǎn)生過多會(huì)引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激產(chǎn)生的毒性效應(yīng)又會(huì)生成大量羥基、過氧化氫和超氧陰離子等氧化中間產(chǎn)物，并與DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)結(jié)合發(fā)生過氧化反應(yīng)，最終造成組織結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞[22]。目前臨床反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)較多，其中8-isoprostane、ox-LDL和MDA是常見的檢測(cè)指標(biāo)。MDA作為過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物，可間接反映機(jī)體內(nèi)氧化自由基含量，然而該指標(biāo)準(zhǔn)確度不高，特異性較差，臨床應(yīng)用意義較小[23]。isoprostane類似于前列腺素，是一種新發(fā)現(xiàn)的血管活性物質(zhì)，具有收縮血管的作用，研究[24]報(bào)道，isoprostane在機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)下會(huì)大量產(chǎn)生，可作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激的特異性標(biāo)志物。子癇前期氧化應(yīng)激反應(yīng)較為明顯，其中蛋白質(zhì)過氧化物、脂質(zhì)過氧化物及isoprostane等明顯增加[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，與歐陽艷瓊[26]報(bào)道相似。

氧化應(yīng)激所致的血管內(nèi)皮功能障礙在子癇前期發(fā)病中具有關(guān)鍵作用，而炎性因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)生是主要元兇。目前臨床對(duì)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮可能原因?yàn)樽影B前期時(shí)產(chǎn)婦細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，胎盤缺氧缺血，分泌大量炎性因子，致使胎盤組織發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接或間接引起血管內(nèi)皮受損，最終導(dǎo)致子癇前期[27]。本研究結(jié)果顯示，子癇前期產(chǎn)婦血清ox-LDL、MDA、8-isoprostane等氧化應(yīng)激因子與hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平具有正性相關(guān)性(P<0.01)，提示子癇前期孕產(chǎn)婦可能同時(shí)存在炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，與李書平等[28]研究相似。

綜上所述，子癇前期是因氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)共同作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)果，主要體現(xiàn)在以下2個(gè)方面：一方面炎性與氧化應(yīng)激互相影響和互相作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；另一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損過程中生成的致炎和氧化應(yīng)激因子又會(huì)互相誘生，并共同促進(jìn)炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)展。因此，臨床可通過干預(yù)子癇前期病人機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)來預(yù)防疾病的發(fā)生和發(fā)展。