FTO基因的單核苷酸多態(tài)性對(duì)腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術(shù)療效的影響

傅宇翔，朱 暢，謝海珊，潘 凱，夏利剛，林烈文，李 方，黃凱斌

目前，肥胖已成為影響國(guó)人健康的高發(fā)病之一，手術(shù)減重明顯優(yōu)于內(nèi)科減重治療。腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術(shù)成為最常見的減重手術(shù)，但其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，且為不可逆型手術(shù)，手術(shù)相應(yīng)的并發(fā)癥亦有報(bào)道。目前手術(shù)指征雖形成初步共識(shí)，但仍存在較大爭(zhēng)議。如何進(jìn)一步選擇適合的手術(shù)病例成為研究熱點(diǎn)。脂肪量和肥胖相關(guān)(fat mass and obesity associated,FTO)基因的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism,SNP)與兒童和成年人的肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性。本研究通過檢測(cè)肥胖病人的FTO基因rs9939609多態(tài)性，比較不同基因型病人接受減重手術(shù)后近遠(yuǎn)期療效差異性，從而為減重手術(shù)提供參考依據(jù)，使得制定手術(shù)指征更加合理、科學(xué)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2017年4月我院收治肥胖癥病人60例。其中男42例，女18例；年齡18～55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病態(tài)肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)]>35 kg/m2)或重度肥胖(BMI>30 kg/m2)并且已合并肥胖相關(guān)疾病者；(2)內(nèi)科治療失敗者；(3)單純性肥胖，排除病理性肥胖；(4)無主要精神疾病，無嗜睡或藥物濫用者；(5)無主要器官功能嚴(yán)重異常，且能接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 行腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(LRYGBYP)。主要步驟是切開小網(wǎng)膜，分離胃體上部胃后壁，用直線切割閉合器在距賁門約4 cm處橫行切割閉合胃底，從而形成一個(gè)約20 mL的小胃囊，而遠(yuǎn)端大部胃體曠置。在距Treitz韌帶100 cm處切斷空腸，上提遠(yuǎn)端空腸置胃小囊，用切割閉合器與之吻合。近端空腸與胃腸吻合口100 cm處小腸吻合[1]。記錄術(shù)前、術(shù)后1、3、6、12個(gè)月 BMI，并測(cè)定病人血清空腹葡萄糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)。

1.2.2 rs9939609單核苷酸多態(tài)性檢測(cè) 取外周血用酚氯法提取DNA，應(yīng)用TaqMan-MGB探針等位基因特異性雜交分析法檢測(cè)FTO rs9939609 SNP，計(jì)算等位基因分布頻率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

FTO rs9939609多態(tài)性位點(diǎn)共檢出存在TT、TA、AA 3種基因型，分別為：TT 46例(76.67%)，TA 13例(21.67%)，AA 1例(1.67%)。A等位基因頻率為0.123，T等位基因頻率為0.877，符合Hardy-Weinberg平衡(P=0.960)。由于AA個(gè)體數(shù)量較少，與TA合并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(AA+TA)。TA+AA組和TT組病人在性別、年齡、術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)BMI、FBG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TA+AA組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月2hPG顯著高于TT組(P<0.05),而術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月2hPG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表 1～2)。

表1 2組病人一般資料比較

*示χ2值

3 討論

FTO基因的變異會(huì)導(dǎo)致肥胖，變異表現(xiàn)為SNP，最近的研究表明FTO SNP的變異位點(diǎn)與肥胖的關(guān)聯(lián)。有研究[2]對(duì)487個(gè)極度肥胖的德國(guó)年輕人和442個(gè)健康瘦弱的德國(guó)年輕人進(jìn)行全基因組掃描相關(guān)分析(GWA)得出：證實(shí)有15種SNPs，其P值最低。15種SNPs 中有6種存在于同一連鎖不平衡模塊中，并包括GWA SNPs的最低P值。而另外的9種低P值SNPs在肥胖家族中沒有得到證實(shí)。且這9種SNPs與連鎖不平衡不相關(guān)。這說明了FTO的變異對(duì)早期肥胖有很大的作用。也有學(xué)者[3]進(jìn)一步證實(shí)FTO基因變異與肥胖相關(guān)性狀(BMI、臀圍、總體質(zhì)量)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了在染色體16上具體的基因變異：rs9930506和其他附近的基因變異與體質(zhì)量指數(shù)、臀圍和總體質(zhì)量的關(guān)聯(lián)。研究的結(jié)果得出有8個(gè)單核苷酸(SNPs)重疊于肥胖的3個(gè)數(shù)量性狀中，尤其是rs9930506和其附近的一簇SNPs與體質(zhì)量指數(shù)、臀圍、總體質(zhì)量有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

表2 2組手術(shù)前后BMI、FBG和2hPG比較

FTO中的rs9939609是單核苷酸多態(tài)性中置換的共同位點(diǎn)，該SNPs位點(diǎn)目前成為肥胖研究的熱點(diǎn)。研究[4]得出，對(duì)FTO基因的rs9939609與脂肪細(xì)胞功能和組織基因表達(dá)關(guān)聯(lián)在306個(gè)健康婦女不同BMI研究結(jié)果中顯示FTO rs9939609的mRNA在肥胖人中表達(dá)增加。并且rs9939609的mRNA在脂肪細(xì)胞中比脂肪組織要高出很多。另外HUNT等[5]的研究也得出rs9939609 A等位基因頻率與增長(zhǎng)的BMI有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，并且BMI的增長(zhǎng)與FTO的基因型在年輕時(shí)就存在關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在整個(gè)成年過程中都被保持。ANDREASEN等[6]發(fā)現(xiàn)了FTO基因表現(xiàn)型與身體運(yùn)動(dòng)之間的相互作用。進(jìn)一步證實(shí)活動(dòng)少似乎會(huì)加劇體內(nèi)脂肪中FTO rs9939609的作用。

在本研究中發(fā)現(xiàn)含有A等位基因人群與含有T等位基因人群相比術(shù)前2hPG具有顯著性差異而FPG無明顯差異。經(jīng)過Roux-en-Y胃旁路手術(shù)在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)逐漸得到改善，達(dá)到含有T等位基因人群水平。FPG和餐后血糖升高的機(jī)制及意義均明顯不同，F(xiàn)PG主要是由于基礎(chǔ)胰島素分泌不足，而餐后高血糖與第一時(shí)相胰島素分泌缺失或肌肉胰島素抵抗有關(guān)。

胃旁路手術(shù)類似全胃切除后的Roux-en-Y小腸重建術(shù)，僅保留15～30 mL的胃囊來重建,吻合時(shí)Roux腸襻的長(zhǎng)度為50～150 cm。此術(shù)式既因小胃囊而限制了飲食，又因食物與消化液分流而產(chǎn)生了輕至中度吸收不良，故實(shí)際上是限制型與吸收不良型手術(shù)的綜合[7]，其減重效果較好，20世紀(jì)90年代以后逐漸成為美國(guó)減重手術(shù)的主流。目前在美國(guó)是減重手術(shù)的首選，但其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，且為不可逆型手術(shù)。最常見的并發(fā)癥是胃空腸吻合口狹窄，可發(fā)生在5%～10%或更多的病人，邊緣性潰瘍發(fā)生率為1%；圍手術(shù)期死亡率為0～0.4%[8]。近年來由于腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡限制型手術(shù)已是減重手術(shù)的首選，每年的手術(shù)急劇增加。

目前國(guó)內(nèi)開展減重手術(shù)主要為：袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路手術(shù)，普遍認(rèn)為袖狀胃切除適用于單純性肥胖，Roux-en-Y胃旁路手術(shù)適用于合并2型糖尿病的肥胖病人。FTO基因與肥胖和機(jī)體代謝存在密切關(guān)聯(lián)，F(xiàn)TO基因突變可對(duì)肥胖產(chǎn)生作用，并參與了2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中。因此，對(duì)于rs9939609 A等位基因的病人存在潛在2型糖尿病的可能，無論血糖是否正常都應(yīng)當(dāng)實(shí)施腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術(shù)；而rs9939609 T等位基因的單純肥胖病人可以實(shí)施袖狀胃切除。