納米碳示蹤前哨淋巴結(jié)檢測技術(shù)在腹腔鏡下早期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)中的應(yīng)用

郭蘇陽，李玉芝，楊 波，馬珊珊，張慶松

子宮內(nèi)膜癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于子宮頸癌、乳腺癌。目前主要的治療方法為外科手術(shù)治療[1]。子宮內(nèi)膜癌診斷多為早期。其術(shù)式主要是全子宮+雙附件切除和/或淋巴結(jié)清掃，若病人盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差且需要補(bǔ)充術(shù)后輔助治療。但是早期子宮內(nèi)膜癌病人盆腹腔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移率較低，盲目擴(kuò)大清掃范圍，會增加多種并發(fā)癥發(fā)生[2]，如術(shù)后盆腔粘連、術(shù)后淋巴囊腫、下肢淋巴水腫、下肢深靜脈血栓、血管及神經(jīng)損傷等，使病人免疫功能處于弱勢，反而影響病人的預(yù)后。目前迫切需要一種替代系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除的檢驗(yàn)方法來判斷病人有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)示蹤為此提供了可能。SLN是收納腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“哨兵”[3]，通過SLN繪圖能保留淋巴結(jié)與預(yù)后信息，并減少手術(shù)并發(fā)癥。本研究通過分析腹腔鏡下納米炭示蹤SLN在早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)中的應(yīng)用，通過SLN繪圖，探討其臨床意義，為子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)治療提供一個(gè)新的方法和思路。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：術(shù)前診刮病理明確診斷為子宮內(nèi)膜癌；病理分期為Ⅰ期；既往無盆腔腹腔淋巴結(jié)手術(shù)史或影響淋巴引流的其他手術(shù)史；擬行腹腔鏡下筋膜外全子宮切除+雙附件切除+盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；近5年無其他盆腹腔惡性腫瘤史；所有病人均簽署SLN示蹤及手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡手術(shù)禁忌史；孕期婦女；對納米炭混懸注射液過敏，臨床資料缺失。

1.2 一般資料 選取2019年2月至2020年2月，共40例早期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)病人行腹腔鏡下納米炭注射液SLN檢測探查，年齡39～68歲；臨床癥狀：絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血，未絕經(jīng)者表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，經(jīng)量增多，經(jīng)期延長;病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌36例，漿液性腺癌2例，透明細(xì)胞腺癌1例，黏液性腺癌1例;病理分級：G1(高分化)6 例，G2(中分化)30 例，G3(低分化)4例，病理分期：ⅠA期25例，ⅠB期15例。

1.3 方法 全身麻醉成功后，病人取膀胱截石位，二氧化碳?xì)飧菇ⅲ骨荤R置鏡。納米炭混懸注射液購至重慶萊美藥業(yè)有限公司，劑量為每支0.5 mL(25 mg)。子宮頸注射：予子宮頸3點(diǎn)、6點(diǎn)、9點(diǎn)、12點(diǎn)分別注射納米炭0.3 mL。子宮體注射：腹腔鏡視野下分別在子宮底和子宮前壁中點(diǎn)，后壁中點(diǎn)漿膜下，垂直進(jìn)針注入 0.5 mL納米炭混懸注射液，進(jìn)針深度5～10 mm，注射完畢后壓迫，等待 15～20 min 打開腹膜，暴露腹盆腔淋巴區(qū)域。沿染色的淋巴管走向?qū)ふ遥瑢⒑谌玖馨徒Y(jié)切除作SLN，記錄黑染淋巴結(jié)數(shù)量和部位。手術(shù)方式：行腹腔鏡下筋膜外全子宮切除+雙附件切除+盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后將 SLN 送至病理科檢查。

1.4 評價(jià)指標(biāo) (1)SLN示蹤成功：沿淋巴管走形發(fā)現(xiàn)黑染淋巴結(jié)則為陽性。(2)SLN示蹤失?。何窗l(fā)現(xiàn)黑染淋巴結(jié)則為陰性。(3)SLN檢出率：術(shù)中成功發(fā)現(xiàn)SLN的病人數(shù)占總病人數(shù)的百分比。(4)敏感度：有SLN轉(zhuǎn)移的病人在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人中所占的百分比。(5)陰性預(yù)測值：無腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人在無轉(zhuǎn)移SLN的病人中所占的百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 SLN檢出率 40例病人行納米炭混懸注射液示蹤顯影SLN，結(jié)果顯示37例病人檢測出黑染淋巴結(jié)，SLN示蹤成功；3例未發(fā)現(xiàn)黑染淋巴結(jié)，SLN示蹤失??；SLN檢出率為92.5%(見圖1～3)。

2.2 SLN檢測情況在不同注射部位、不同期別、不同腫瘤直徑的比較 SLN的檢出率在不同注射部位、不同分期、不同腫瘤直徑病人中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.3 不同注射部位SLN的分布情況 子宮內(nèi)膜癌SLN主要分布在髂外淋巴結(jié)(32.4%，46/142)和閉孔淋巴結(jié)(25.7%，37/142)(見表2)。

2.4 SLN檢測敏感度和陰性預(yù)測值 40例病人中，37例病人SLN顯影。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)6例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為SLN轉(zhuǎn)移和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時(shí)出現(xiàn)；另外31例病人，SLN無轉(zhuǎn)移且腹膜后淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。本研究納米炭示蹤SLN的敏感度為100%，陰性預(yù)測值為100%。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是國內(nèi)婦科常見的三大惡性腫瘤之一。在發(fā)達(dá)國家，子宮內(nèi)膜癌在婦科惡性腫瘤中也是最常見的，且逐年呈上升趨勢[5]。手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌主要的治療方法。但子宮內(nèi)膜癌病人手術(shù)是否需要常規(guī)行盆腹腔淋巴結(jié)清掃一直存在爭議。國外研究[6]顯示，子宮內(nèi)膜癌約75%的病人為Ⅰ期，腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<10%。且子宮內(nèi)膜癌往往合并多種內(nèi)科疾病,如高血壓、糖尿病、肥胖等，盲目擴(kuò)大手術(shù)清掃范圍會增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生，反而會影響病人的預(yù)后。因此，子宮內(nèi)膜癌選擇何種手術(shù)方式既能準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)并合理切除轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，又能避免過度治療給病人帶來不必要的傷害是我們婦瘤科醫(yī)生目前最關(guān)心的問題之一。

表1 SLN檢出率在不同腫瘤直徑、分期、注射部位中的比較

表2 不同注射部位的SLN在子宮內(nèi)膜癌病人中的分布

SLN是指收納組織、器官原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)。SLN的病理情況可以反映整個(gè)機(jī)體淋巴結(jié)擴(kuò)散的情況。若SLN未被腫瘤細(xì)胞侵犯，可以由此推斷病人未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。通過對SLN的活檢和繪圖，來判斷腫瘤是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而決定是否進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，可以避免過度治療。目前，SLN檢測技術(shù)在婦科腫瘤中的應(yīng)用越來越多，尤其在宮頸癌中有許多深入的臨床研究并取得了很好的臨床效果。但由于子宮內(nèi)膜癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑與癌腫的生長部位有關(guān)，且具有逆行轉(zhuǎn)移及直接遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，因此目前SLN活檢及繪圖在子宮內(nèi)膜癌中的研究較少。近年來HOW等[8]研究發(fā)現(xiàn)了亞甲藍(lán)和吲哚菁綠示蹤SLN在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價(jià)值。說明這一技術(shù)是可行的，使得本研究更具有臨床價(jià)值。納米炭是一種新型、高效、無污染、準(zhǔn)確靈敏的淋巴結(jié)示蹤劑。由于納米炭平均直徑為150 nm，而血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙為20～50 nm，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙為120～500 nm，故其進(jìn)入不了毛細(xì)血管，但能快速進(jìn)入淋巴管，聚集于淋巴結(jié)中，形成黑染淋巴結(jié)且持續(xù)時(shí)間久[9]。近年來有學(xué)者研究[10]顯示分別應(yīng)用納米碳和亞甲藍(lán)作為示蹤劑在甲狀腺微小癌中SLN的檢出率分別為91%和79%、敏感性為91%和81%。而本研究40例病人行納米炭混懸注射液示蹤顯影SLN，37例病人共檢測出142枚黑染淋巴結(jié)，平均3.8枚/人；SLN檢出率為92.5%。另外，高清腹腔鏡技術(shù)使手術(shù)視野更加清晰，淋巴區(qū)域暴露更加直觀，能夠讓手術(shù)者更加迅速準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)黑染淋巴結(jié)，較好地完成手術(shù)。

子宮內(nèi)膜癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑無明顯規(guī)律，且可出現(xiàn)逆行及跳躍式轉(zhuǎn)移。本研究142枚黑染淋巴結(jié)主要分布在髂外、閉孔，而髂內(nèi)、腹股溝、髂總、腹主檢出率不高。有2例病人在腹主淋巴區(qū)域共檢測出3枚黑染淋巴結(jié)，且這2例病人盆腔淋巴區(qū)域同時(shí)檢測出至少1枚黑染淋巴結(jié)。這與國內(nèi)同類研究[11]無明顯差異。本研究中，SLN的檢出率在不同注射部位、不同分期、不同腫瘤直徑病人中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SLN的檢出率與腫瘤大小及腫瘤分期的關(guān)系有待于今后更大樣本量的試驗(yàn)來證實(shí)。國內(nèi)學(xué)者張亞等[12]研究顯示：SLN檢出率與子宮頸腫瘤的分期及大小相關(guān)，直徑<2 cm的子宮頸腫瘤對比直徑>2 cm的子宮頸腫瘤，其檢出率及敏感度均較高，指出腫瘤的大小可能影響注射部位的選擇，且腫瘤過大導(dǎo)致淋巴管堵塞、腫瘤過大引起感染壞死等都是影響SLN檢出率的因素。子宮內(nèi)膜癌病人中可供選擇的注射部位主要有宮體、子宮內(nèi)膜和宮頸。最早國外學(xué)者NIIKURA等[13]報(bào)道，子宮內(nèi)膜下注射，腹主動脈旁和盆腔淋巴結(jié)檢出率較高。但是由于此種方法需要手術(shù)前宮腔鏡預(yù)處理及腫瘤過大或過小都可能影響注射部位的選擇，故未能普及。宮體注射在開腹手術(shù)中較為簡單，但在腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)中操作相對復(fù)雜。宮頸注射是目前最常用方法，相比與子宮內(nèi)膜和宮體注射比較，宮頸注射操作簡單方便，不受腫瘤位置、大小的影響。而本研究宮體注射病人與宮頸注射的病人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

SLN的敏感度及陰性預(yù)測值能夠判斷病人是否需要行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，減少術(shù)后并發(fā)癥，提高病人的生活質(zhì)量。近期國內(nèi)一項(xiàng)研究[14]表明，納米碳示蹤子宮內(nèi)膜癌病人SLN的敏感度為100%。本研究納米炭示蹤SLN的敏感度為100%，陰性預(yù)測值為100%。證明納米碳示蹤子宮內(nèi)膜癌SLN的活檢替代腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)是可行的。

綜上所述，納米炭淋巴吸附性強(qiáng)，淋巴顯色清晰，顯色持續(xù)時(shí)間久，安全方便，無放射性污染，它是目前最具優(yōu)勢的淋巴示蹤劑。本研究初步說明腹腔鏡下納米炭示蹤SLN在早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)中的作用，為避免過度擴(kuò)大手術(shù)范圍提供了新的依據(jù)，指導(dǎo)預(yù)后判斷。