同步放化療治療Ⅲ期不可切除老年非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后因素分析

譚志巍，何弢，程雙華，李月，賀再清

1.成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院病理科，四川成都610051；2.成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院胸外科，四川成都610051

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明肺癌診斷的中位年齡為70歲，有超50%的肺癌患者年齡在65 歲以上，超過(guò)30%的患者年齡在70 歲以上[1-2]。65 歲以上的肺癌患病人數(shù)還在增加[2]。隨著年齡增長(zhǎng)，肺癌患者麻醉時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)的風(fēng)險(xiǎn)也將加大，且可同時(shí)合并其他腫瘤。目前早期患者一般考慮手術(shù)[3]、放療和輔助化療，而局部晚期患者多考慮同步放化療（concurrent chemoradiation therapy，CCRT），廣泛轉(zhuǎn)移的患者則為以化療為主的綜合治療，如分子靶向治療和生物免疫治療等。部分Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）被認(rèn)為不可手術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是胸部放療與化療同時(shí)進(jìn)行。近年來(lái)，研究[4-6]表明同步放化療的療效和無(wú)進(jìn)展生存期等方面優(yōu)于序貫放化療。老年患者由于器官功能受損和伴隨多種疾病，化療耐受性差?；谶@個(gè)原因，通常認(rèn)為這些患者不能夠耐受以順鉑為基礎(chǔ)的化療。但是，目前對(duì)老年NSCLC 患者的最佳治療方案仍無(wú)定論，老年患者局部晚期的治療管理具有一定挑戰(zhàn)性。研究[7]認(rèn)為同步放化療應(yīng)是預(yù)期能耐受聯(lián)合治療毒性的老年患者的首選策略。本研究回顧分析2015年2月—2018年2月于成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的150 例Ⅲ期NSCLC 患者的臨床資料，分析老年Ⅲ期不可切除NSCLC 患者接受同步放化療后患者的預(yù)后影響因素，旨在為老年NSCLC 患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年2月—2018年2月于成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的150例Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料，年齡為70～86 歲，中位年齡為74歲，男性92 例，女性58 例。150 例Ⅲ期NSCLC 患者根據(jù)是否接受聯(lián)合鞏固化療分為同步放化療組和同步放化療聯(lián)合鞏固化療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥70歲；（2）經(jīng)穿刺活檢病理或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；（3）臨床分期為Ⅲ期和不可手術(shù)；（4）卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky，KPS）評(píng)分≥70 分；（5）組織經(jīng)RT-PCR 基因檢測(cè)無(wú)EGFR、ALK、ROS1 和cMET等敏感基因突變。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法耐受放化療；（2）非Ⅲ期或連續(xù)3 個(gè)月體重減輕＞10%。具備上述任意1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。

1.2 治療 同步放化療的化療方案為NCCN推薦的紫杉醇/卡鉑每周方案[8]，紫杉醇45 mg/m2（國(guó)藥準(zhǔn)字H20059378，海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)），卡鉑AUC=5（批號(hào)WB2J1610025，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)），第1 天給藥，2～4 個(gè)化療周期；患者第1 天同步接受靶區(qū)60-66Gy/2Gy/30-33 次3D-CRT 放射治療。同步放化療后的聯(lián)合鞏固化療方案為2～4 個(gè)周期相同的化療方案。

1.3 預(yù)后隨訪 統(tǒng)計(jì)患者腫瘤直徑、分化程度、病理分型和肺功能包括第1 秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、肺活量(Forced vitalcapacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC 等。隨訪統(tǒng)計(jì)患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、生存時(shí)間(overall survival，OS)、1年生存率等指標(biāo)。隨訪截止至2020年1月31日，研究終點(diǎn)為首診至死亡。第一年隨訪間隔為3 個(gè)月/次，次年開(kāi)始隨訪間隔為6 個(gè)月/次。記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存期和生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 分析生存曲線，通過(guò)雙側(cè)Log-rank 分析曲線間的差異。采用單變量和多變量COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行亞組分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存曲線分析 根據(jù)有無(wú)聯(lián)合鞏固化療分組，接受聯(lián)合鞏固化療有56 例，未接受聯(lián)合鞏固化療有94 例。患者生存曲線經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，老年NSCLC患者無(wú)論是否接受聯(lián)合鞏固化療，均無(wú)顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期和生存時(shí)間。見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線（Log-rank 檢驗(yàn)＞0.05）

2.2 患者臨床特征與無(wú)進(jìn)展生存期和生存時(shí)間關(guān)系 隨訪中位時(shí)間為18 個(gè)月（12 個(gè)月～35 個(gè)月），死亡109例（72.7%），失隨訪3 例，隨訪率達(dá)98%。全組1年生存率為78.0%，中位生存時(shí)間為14 個(gè)月，49 例（32.7%）患者復(fù)發(fā)。全組患者一般臨床特征與無(wú)進(jìn)展生存期、生存時(shí)間。男性、吸煙、腺癌、腫瘤直徑＞3 cm、有胸膜侵犯的老年NSCLC 患者復(fù)發(fā)率更高，生存期明顯縮短。見(jiàn)表1。

2.3 單因素分析 單因素分析無(wú)進(jìn)展生存期、總生存時(shí)間的預(yù)后因素，結(jié)果見(jiàn)表2所示。性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3cm 以及有胸膜侵犯等因素可影響患者的預(yù)后，其他因素對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期、總生存時(shí)間均無(wú)明顯影響。

2.4 多因素分析 對(duì)單因素分析中的有關(guān)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明，性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3cm 和有胸膜侵犯是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因子。見(jiàn)表3。

表1 患者一般臨床特征與無(wú)進(jìn)展生存期和生存時(shí)間關(guān)系

表2 單因素回歸分析

表3 多因素回歸分析

3 討論

PACIFIC 試驗(yàn)的結(jié)果使得局部晚期NSCLC 的治療前景在過(guò)去兩年中發(fā)生了巨大變化，該試驗(yàn)顯示在同步放化療后增加1年P(guān)D-L1 抗體治療可顯著提高生存率。這是對(duì)不能切除的局部-區(qū)域晚期NSCLC 的一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)，也是首次證明免疫治療可以提高早期NSCLC 存活率的試驗(yàn)[9]。由于老年患者的預(yù)期壽命有限，臨床上很難確定是否值得對(duì)其進(jìn)行鞏固化療。目前描述老年患者CRT 結(jié)果的研究數(shù)據(jù)很少，且代表性欠缺。研究[10]表明，接受CCRT 治療的患者與接受單一模式治療的患者相比，總體生存率得到了明顯改善。本研究針對(duì)年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC患者，對(duì)患者預(yù)后的相關(guān)預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。有研究[11]顯示，性別是影響NSCLC 切除術(shù)后輔助化療預(yù)后的最重要因素。肺癌患者的慢性病患病率尤其高，因?yàn)槲鼰熓且粋€(gè)共同的主要危險(xiǎn)因素，數(shù)據(jù)顯示在50%～70%的患者中可觀察到慢性阻塞性肺病[12]。本研究中觀察到吸煙、性別為男性是年齡≥70 歲不可切除NSCLC 患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，與該領(lǐng)域既往研究結(jié)果一致。

肺癌與年齡和吸煙有關(guān)，而年齡和吸煙與合并的慢性疾病密切相關(guān)。肺癌患者常見(jiàn)合并其他疾病，對(duì)生存有一定影響。已有幾項(xiàng)研究探討了合并疾病對(duì)NSCLC 死亡率的影響，也有文獻(xiàn)報(bào)道了不同的結(jié)果[13-14]。研究[15]提示慢性阻塞性肺病，尤其是以肺氣腫為主的表型，僅是鱗狀細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。還有研究[16]未發(fā)現(xiàn)合并疾病與肺癌患者OS 的有關(guān)聯(lián)。目前還不清楚數(shù)據(jù)不一致的原因是由于合并疾病或是其他因素。本研究未發(fā)現(xiàn)合并疾病與年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的不良預(yù)后有關(guān)，但與病理分型為腺癌和腫瘤直徑＞3cm 有關(guān)。

肺切除的肺癌患者預(yù)后因素研究[17-18]表明胸膜表面侵犯的存在與預(yù)后不良有關(guān)，也有研究[19-20]結(jié)果顯示胸膜侵犯的范圍可能不會(huì)影響手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的生存結(jié)局，胸膜侵犯并不是復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。而本研究顯示，與無(wú)胸膜侵犯的年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者相比，胸膜侵犯的患者無(wú)進(jìn)展生存期、生存時(shí)間明顯縮短，胸膜侵犯是年齡≥70歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的獨(dú)立預(yù)后因子。

大多數(shù)肺癌患者進(jìn)展快、預(yù)后差，5年總體生存率(OS) 較低，在15%～25%[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)比較CCRT 與最佳支持治療后的鞏固化療，發(fā)現(xiàn)中位OS 并無(wú)差異。對(duì)于Ⅲ期NSCLC 患者，2 個(gè)Gy 分量74 Gy 聯(lián)合化療并不優(yōu)于60 Gy 聯(lián)合化療，還有可能存在潛在的危害；重度食管炎在接受高劑量放化療的患者中比接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者更常見(jiàn)[23-24]。在本回顧性觀察研究中采用了60 Gy 放療，證明了聯(lián)合鞏固化療不是年齡≥70 歲的III 期NSCLC 患者接受同步放化療治療的獨(dú)立預(yù)后因素，同步放化療聯(lián)合鞏固化療并不能提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間。由于存在化療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，本研究認(rèn)為可不對(duì)老年NSCLC 患者進(jìn)行聯(lián)合鞏固化療。

綜上所述，性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3 cm 和有胸膜侵犯是老年NSCLC 患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后影響因素。然而本研究仍存在一定缺點(diǎn)，如樣本數(shù)有限、隨訪時(shí)間較短，未能獲得3年生存率、5年生存率等的數(shù)據(jù)，今后要改進(jìn)試驗(yàn)，深入研究，為治療老年NSCLC 提供依據(jù)。