丙泊酚持續(xù)輸注對(duì)老年食管癌患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的臨床觀察

王大亮，陳慧娟，魏盼

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院麻醉科，江蘇淮安223300；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院麻醉科，上海，200021

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是一種老年人術(shù)后容易出現(xiàn)的嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，使患者出現(xiàn)記憶能力下降，增加康復(fù)時(shí)間，對(duì)術(shù)后的生活質(zhì)量和社會(huì)功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，同時(shí)加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。術(shù)中單肺通氣導(dǎo)致患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與局部腦氧飽和度有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確，分析其原因可能與患者的年齡、手術(shù)及麻醉等有關(guān)，但也有學(xué)者分析其原因可能與術(shù)中創(chuàng)傷導(dǎo)致出現(xiàn)炎癥反應(yīng)具有一定的相關(guān)性[2]。麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響最為復(fù)雜，麻醉深度、麻醉藥物及麻醉方式的不同會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不同程度的影響。在手術(shù)中麻醉藥物的種類(lèi)較多，其功效具有一定的差異，麻醉藥物的正確選擇是保證手術(shù)的前提。丙泊酚是一種廣泛應(yīng)用于臨床的麻醉藥品，其具有快速、短效的特點(diǎn)，蘇醒較快，且持續(xù)輸注后無(wú)積蓄，具有誘導(dǎo)快、蘇醒快及麻醉深度易調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)[3]。有研究表示丙泊酚既增強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)傳遞又可降低中樞興奮性神經(jīng)傳遞[4]。S-100 及NSP 是臨床上公認(rèn)的評(píng)級(jí)腦功能的客觀指標(biāo)，白細(xì)胞介素6 及TNF- 是常見(jiàn)的導(dǎo)致組織損傷的損傷細(xì)胞因子，對(duì)細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化作用。因此本研究通過(guò)比較患者炎癥因子及腦損傷指標(biāo)水平情況，探討丙泊酚持續(xù)輸注對(duì)老年食管癌患者單肺通氣術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年6月于京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的100 例老年食管癌患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為丙泊酚組和生理鹽水組，每組50 例。其中丙泊酚組男性28 例，女性22 例，年齡為65～70 歲，平均年齡為（67.2±1.1）歲。生理鹽水組男性26 例，女性24 例，年齡為66～69 歲，平均年齡為（68.6±0.1）歲。2 組患者年齡和性別等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（＞0.05）。經(jīng)過(guò)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意后進(jìn)行本研究。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理診斷確診為食管癌且影像學(xué)檢查及臨床癥狀均支持食管癌診斷；（2）有明顯手術(shù)指征且可以耐受手術(shù)治療；（3）所有患者簽署知情同意書(shū)。符合上述所有項(xiàng)目者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在交流障礙者；（2）嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全者；（3）營(yíng)養(yǎng)不良、既往有化療史者；（4）術(shù)前出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙者。符合任意1 項(xiàng)的患者不納入本研究。

1.3 治療方法2 組患者均使用靜脈快速誘導(dǎo)[5]：依托咪酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H32022379，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）3 mg·kg-1、咪唑安定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031037，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）0.08 mg·kg-1、羅庫(kù)溴銨（國(guó)藥準(zhǔn)字H20130486，N.V.ORGANON）0.7 mg·kg-1、芬太尼（國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076，宜昌人福藥業(yè)有限公司）3 mg·kg-1，術(shù)中行雙肺通氣時(shí)，將呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定為潮氣量3～8 mL·kg-1、其頻率為10～20 次/min，使呼氣末二氧化碳維持在35～45 mmHg。單肺通氣時(shí)呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定為潮氣量5～6 mL·kg-1、其頻率為12～14 次/min，呼氣末二氧化碳仍維持在35～45 mmHg。手術(shù)進(jìn)胸后則使用左側(cè)雙腔支氣管理進(jìn)行單肺通氣管理，保持血壓以及心率維持在基線20%內(nèi)波動(dòng)，超出則使用去氧腎上腺素，艾司洛爾和烏拉地爾進(jìn)行維持。丙泊酚組術(shù)中以6～10 mg·kg-1丙泊酚以及0.3～1.0 mg·kg-1的舒芬太尼微量泵注維持麻醉，泵注高度水平，泵注速度200 mL/h，羅庫(kù)溴銨維持肌松，使用肌松監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，維持合適的肌松程度，滿(mǎn)足手術(shù)要求，保證手術(shù)的各階段順利進(jìn)行。所有藥物在手術(shù)結(jié)束時(shí)均停止。生理鹽水組則以相同的方式靜脈輸注生理鹽水。術(shù)后2 組患者均以自控鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 （1）一般指標(biāo)：記錄所有患者體重，手術(shù)時(shí)間，輸血量、失血量和單肺通氣時(shí)間。（2）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表評(píng)分：所有患者在手術(shù)前2h、術(shù)后第3天使用老年人認(rèn)知功能智力狀態(tài)簡(jiǎn)易評(píng)價(jià)表，為患者認(rèn)知功能狀態(tài)評(píng)分。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0～18 分：重度認(rèn)知功能障礙；19～23 分：中度認(rèn)知功能障礙；24～27 分：輕度認(rèn)知障礙；28～30 分認(rèn)知正常[6]。（3）各時(shí)段血清炎癥因子及水平腦損傷指標(biāo)：所有患者在誘導(dǎo)前、單肺通氣30 min、手術(shù)結(jié)束、術(shù)后24 h 采用ELISA法測(cè)定血清炎癥因子指標(biāo)其中包括白細(xì)胞介素6、TNF- ，及腦功能相關(guān)指標(biāo)，其中包括S-100 和NSP[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般指標(biāo)比較2 組患者體重、手術(shù)時(shí)間、輸血量、失血量和單肺通氣時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2 組患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表評(píng)分比較2 組患者術(shù)前2 h 認(rèn)知智力狀態(tài)比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），術(shù)后3 d 生理鹽水組的評(píng)分相較丙泊酚組評(píng)分明顯下降（＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2 組患者各時(shí)段血清炎癥因子水平比較2 組患者與誘導(dǎo)前相比，IL-6 及TNF- 在單肺通氣30 min、手術(shù)結(jié)束和術(shù)后24 h 均明顯升高（＜0.05），在單肺通氣30 min、手術(shù)結(jié)束和術(shù)后24 h，丙泊酚組的IL-6 及TNF- 較生理鹽水組相比明顯降低（＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2 組患者腦損傷指標(biāo)水平比較 與同組誘導(dǎo)前相比，2 組患者S-100 及NSP 水平在單肺通氣30 min、手術(shù)結(jié)束、術(shù)后24h 均明顯升高（＜0.05）；與生理鹽水組相比丙泊酚組在單肺通氣30 min、手術(shù)結(jié)束和術(shù)后24 h 的S-100 及NSP 水平明顯降低（＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙患者常表現(xiàn)為手術(shù)后語(yǔ)言表達(dá)能力、智力、記憶力下降及精神注意力不集中等。致使患者康復(fù)延遲、生活質(zhì)量下降，增加了醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重則可能導(dǎo)致失去生活自理能力。老年食管癌患者單肺通氣術(shù)后認(rèn)知功能障礙的病因可能是由術(shù)中低血壓和腦血管收縮所致。低血壓和腦血管收縮會(huì)使基底神經(jīng)節(jié)、前腦室蛋白、海馬等敏感區(qū)域造成損害，影響老年人的反應(yīng)和認(rèn)知能力[8-9]。丙泊酚是一種高脂溶性全麻醉藥物，能夠迅速達(dá)到效果，蘇醒時(shí)間少，其可抑制海馬細(xì)胞突觸表達(dá)并可增強(qiáng)-氨基丁酸A 型受體。NSP 的合成區(qū)域集中在海馬等腦部區(qū)域，海馬及大腦皮質(zhì)的NSP 可以被膽堿能神經(jīng)元攝取至胞體，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)及分化過(guò)程產(chǎn)生影響。已有相關(guān)研究學(xué)者研究顯示，NSP 水平的下降可對(duì)前腦基底核膽堿能神經(jīng)元的正常功能產(chǎn)生一定的影響，使但堿水平呈下降趨勢(shì)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[10]。

表1 2 組患者一般指標(biāo)比較（±s）

表1 2 組患者一般指標(biāo)比較（±s）

組別 體重（kg） 手術(shù)時(shí)間（min） 輸液量（mL） 失血量（mL） 單肺通氣時(shí)間（min）丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）images/BZ_71_256_1157_278_1181.png67.50±4.23 67.81±4.01 0.376 0.708 256.51±28.43 260.57±35.42 0.632 0.529 2251.21±223.51 2154.41±340.21 1.682 0.096 223.51±26.41 228.41±30.21 0.864 0.390 89.23±12.52 93.21±13.49 1.529 0.130

表2 2 組患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表評(píng)分比較（（±s），分）

表2 2 組患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表評(píng)分比較（（±s），分）

注：與同組術(shù)前2 h 比較，△＜0.05。

組別老年人認(rèn)知功能智力狀態(tài)評(píng)分術(shù)前2 h 術(shù)后3 d丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）2images/BZ_71_255_1634_277_1658.png29.21±0.51 29.30±0.31 1.066 0.289 26.53±1.41△20.12±0.25△31.652＜0.001

表3 2 組患者各時(shí)段血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L-1）

表3 2 組患者各時(shí)段血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L-1）

注：與同組誘導(dǎo)前比較，△＜0.05

指標(biāo) 組別 誘導(dǎo)前 單肺通氣30 min 手術(shù)結(jié)束 術(shù)后24 h白細(xì)胞介素6 TNF-丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）images/BZ_71_582_2093_604_2117.png丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）images/BZ_71_582_2293_604_2317.png22.45±3.75 23.21±6.31 0.732 0.466 29.56±5.73 28.35±6.34 1.001 0.319 27.31±5.78△36.46±4.61△8.751＜0.001 32.43±4.52△49.75±5.43△17.335＜0.001 36.15±5.31△44.21±6.75△6.636＜0.001 48.68±6.20△68.24±5.13△17.187＜0.001 27.15±4.03△33.21±6.23△5.775＜0.001 33.15±5.21△46.21±4.48△13.440＜0.001

表4 2 組患者腦損傷指標(biāo)水平比較（±s，ng·L-1）

表4 2 組患者腦損傷指標(biāo)水平比較（±s，ng·L-1）

注：與同組誘導(dǎo)前比較，△＜0.05

指標(biāo) 組別 誘導(dǎo)前 單肺通氣30 min 手術(shù)結(jié)束 術(shù)后24 h S-100 NSP丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）images/BZ_71_582_2775_604_2799.png丙泊酚組（ =50）生理鹽水組（ =50）images/BZ_71_582_2975_604_2999.png131.52±13.21 128.60±15.36 1.019 0.311 12.34±1.21 11.65±3.81 1.221 0.225 208.49±18.43△299.61±17.64△25.256＜0.001 15.43±2.31△25.69±3.21△18.345＜0.001 382.71±51.21△503.54±63.72△10.452＜0.001 20.16±2.34△33.51±4.63△18.197＜0.001 263.15±23.21△375.41±33.25△19.576＜0.001 17.41±1.90△28.42±2.73△23.407＜0.001

目前，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表常用于認(rèn)知功能的篩查[11]，根據(jù)本研究數(shù)據(jù)顯示2 組療患者術(shù)前2 h 認(rèn)知智力狀態(tài)比較無(wú)明顯差異（＞0.05），術(shù)后3 d 比較則發(fā)現(xiàn)生理鹽水組的評(píng)分情況明顯下降（＜0.05），其結(jié)果提示圍術(shù)期丙泊酚持續(xù)輸注能一定程度上減少對(duì)患者認(rèn)知功能障礙的影響。本研究雖然是進(jìn)行隨機(jī)處理，但并沒(méi)有明確2 組患者在受教育程度上的區(qū)別、城鄉(xiāng)差距、地域以及家庭情況對(duì)患者術(shù)后人認(rèn)知功能障礙的影響。

單肺通氣期間，由于一側(cè)肺部沒(méi)有通氣會(huì)導(dǎo)致以一側(cè)血管收縮，組織缺血，大量的炎癥因子因此釋放，因此導(dǎo)致了腦間質(zhì)水腫，加重術(shù)后認(rèn)知障礙，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)中組織損傷的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素6、TNF-a[12-13]。本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平在單肺通氣30 min，手術(shù)結(jié)束，術(shù)后24 h 均高于術(shù)前（＜0.05），在手術(shù)結(jié)束及術(shù)后24 h，丙泊酚組的IL-6 及TNF- 較生理鹽水組相比明顯降低（＜0.05），此結(jié)果表明丙泊酚能明顯減低IL-6 及TNF- 水平，減低術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生。TNF- 主要是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗感染及免疫調(diào)節(jié)等作用，手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致TNF- 顯著升高，而在術(shù)后24 h 則出現(xiàn)了減低，數(shù)據(jù)提示丙泊酚能對(duì)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。白介素6 主要是促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖分化及分泌抗體，是手術(shù)創(chuàng)傷后組織出現(xiàn)損傷的標(biāo)志，本研究數(shù)據(jù)提示丙泊酚在一定程度上能抑制白介素6 的產(chǎn)生。有學(xué)者在研究丙泊酚及異氟烷對(duì)舌癌圍術(shù)期患者細(xì)胞的反應(yīng)的影響，結(jié)果表明丙泊酚全靜脈麻醉對(duì)舌癌根治術(shù)后炎癥反應(yīng)比異氟烷輕，對(duì)預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥上具有潛在的治療意義[14]。

S-100 及NSP在學(xué)習(xí)以及記憶中發(fā)揮著重要的作用，是由活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，兩者均為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生化標(biāo)志物[15]。S-100 及NSP 是對(duì)認(rèn)知功能的損害和預(yù)后判斷的重要指標(biāo)，血清濃度與記憶力，反應(yīng)能力、注意力等精神行為的損害程度有著突出聯(lián)系[16]。臨床上已證實(shí)，S-100 水平與患者的神經(jīng)功能，其中包括反應(yīng)能力及注意力等具有一定的相關(guān)性，S-100 水平越高，患者神經(jīng)功能受到的不良影響則越大。S-100 主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)膠原細(xì)胞合成及分泌，是S-100 蛋白超家族中的一員，一旦血腦屏障的通透性及完整性發(fā)生改變，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損失，則會(huì)迅速釋放入血液。NSP 是一種由神經(jīng)元細(xì)胞分泌，在神經(jīng)元受損崩解且血腦屏障時(shí)釋放，是一種具有烯醇化酶活性的高酸蛋白。本研究結(jié)果顯示丙泊酚組患者S-100 及NSP 較生理鹽水組低，數(shù)據(jù)提示丙泊酚可能通過(guò)減輕單肺通氣過(guò)程中血清S-100及NSP 水平的升高，對(duì)腦部產(chǎn)生保保護(hù)作用。

綜上所述，對(duì)老年食管癌患者單肺通氣術(shù)治療采用丙泊酚麻醉能夠降低患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。本研究中通過(guò)觀察患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表評(píng)分、各時(shí)段血清炎癥因子及水平腦損傷指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定分析，結(jié)果可靠。由于本研究所納入病例數(shù)較少，今后應(yīng)進(jìn)行大樣本和多中心的研究，對(duì)本研究的結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床上應(yīng)用丙泊酚持續(xù)輸注改善老年食管癌患者單肺通氣術(shù)后認(rèn)知功能障礙提供依據(jù)。