GM-CSF-R2方案聯(lián)合克拉屈濱、米托蒽醌治療9例復(fù)發(fā)難治性和老年套細(xì)胞淋巴瘤患者的療效分析

陳萍萍，吳敏，易克，宋謹(jǐn)，胡英偉，沈琳，徐瑜，謝彥暉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血液科，上海200040

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是B 細(xì)胞淋巴瘤的一種，起源于淋巴結(jié)套區(qū)，細(xì)胞遺傳學(xué)t（11；14）（q13；q32）異常，導(dǎo)致Cyclin D1 核內(nèi)高表達(dá)為其特征。該病發(fā)病率不高，占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%[1]。一些患者由于疾病累及區(qū)域局限或惰性病程，可選擇單獨(dú)放療或觀察等待，但大部分MCL 患者疾病呈侵襲性，需要化療。目前一線治療方案為以大劑量阿糖胞苷為主的聯(lián)合化療，并行造血干細(xì)胞移植[2-4]。盡管選擇強(qiáng)烈的治療方案，MCL 仍不可治愈，緩解期短，對(duì)二線或后續(xù)治療反應(yīng)差，導(dǎo)致存活率低于其他淋巴瘤亞型[5-6]，因此迫切需要尋找新的安全有效的治療方案。針對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院就診患者多為老年人群，本研究設(shè)計(jì)了化療聯(lián)合免疫治療，或單獨(dú)使用免疫治療的方案，自2016年以來，共治療復(fù)發(fā)難治性MCL 3 例，老年MCL 6 例，均取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年5月1日—2018年12月31日復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血液科收治的全部MCL患者，共9 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[7]：典型的組織形態(tài)學(xué)特征、B 細(xì)胞免疫組化、Cyclin D1 核內(nèi)陽性和（或）t（11；14）（q13；q34）異常。

1.2 臨床資料收集 患者性別、發(fā)病時(shí)年齡及臨床信息，包括結(jié)外累及部位、Ann Arbor 分期、Ki-67%、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG) 評(píng)分、伴隨疾病、治療經(jīng)過、療效評(píng)估、不良反應(yīng)等。同時(shí)記錄患者治療期間各種血液生化指標(biāo)情況及變化，主要包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶（LDH）、肝腎功能等。

1.3 治療方案 ⑴克拉屈濱6 mg/m2/d d-2～d0，米托蒽醌8 mg/m2/d d0，聯(lián)合GM-CSF+R2 方案：GM-CSF 150g d1～8，美羅華375 mg/m2d6，來那度胺10 mg d6～15，地塞米松20 mg d6，d12 q21～28 ；⑵GMCSF+R2 方案，每1～3月1 次。

1.4 療效 標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014 Lugano 標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行近期療效評(píng)估，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）。根據(jù)患者體格檢查、B 超、CT、PET-CT 等影像學(xué)檢查及骨髓穿刺結(jié)果，每化療2～3 周期進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)1 次。

1.5 隨訪 通過門診或電話的方式，隨訪患者的生存狀況及不良事件。隨訪期自確診之日起截止至2018年12月31日?？偵鏁r(shí)間(OS) 從確診日期開始計(jì)算到任何原因引起的死亡、失訪或隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 9 例MCL 患者臨床特征見表1。

表1 9 例MCL 患者臨床特征

2.2 治療結(jié)果 3 例復(fù)發(fā)難治患者中，2 例為自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)，其中腫瘤負(fù)荷較高的患者接受5 次克拉屈濱+米托蒽醌+GM-CSF-R2 方案，另1 例腫瘤負(fù)荷較低，單獨(dú)使用GM-CSF-R2 方案5 次，之后停止治療，截止至隨訪終止日期，仍為CR 狀態(tài)。6 例老年MCL 患者均為初發(fā)，3 例CR，3 例PR，PR患者接受治療次數(shù)均≤4，截止至隨訪終止日期仍在治療評(píng)估中。無論是復(fù)發(fā)難治還是老年MCL 患者，接受本方案治療5～6 療程后，一旦CR，即使停止治療，仍可長(zhǎng)時(shí)間維持緩解狀態(tài)，緩解持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)1例已達(dá)27 個(gè)月。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 4.0.3 版進(jìn)行評(píng)價(jià)，本方案不良反應(yīng)輕，無治療相關(guān)感染、死亡。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和發(fā)熱。見表3。骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少，大部分為2～3 級(jí)，僅1 例患者出現(xiàn)4 級(jí)白細(xì)胞減少，經(jīng)GMCSF 注射后白細(xì)胞可恢復(fù)正常。貧血和血小板減少總發(fā)生率均小于50%，無需輸血、止血等支持治療，不影響患者生活質(zhì)量。7 例發(fā)熱均為皮下注射粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子后的藥物反應(yīng)，無感染性發(fā)熱，體溫38℃左右，多數(shù)可自行退熱，若超過39℃應(yīng)用退熱藥物后體溫降至正常。2 例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常，保肝治療后好轉(zhuǎn)。無胃腸道反應(yīng)、腎功能異常、心臟毒性等常見化療不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

隨著對(duì)MCL 生物學(xué)行為的理解深入，MCL 的治療發(fā)生迅速變化[9-12]。一線治療的國(guó)際指南正變得越來越系統(tǒng)化，劑量強(qiáng)化的化療方案后緊接著自體干細(xì)胞移植(ASCT)，是目前年輕健康患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也取得較好治療效果[13]，但對(duì)于老年MCL、復(fù)發(fā)/難治（relapsed/refractory，RR）MCL 目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案[14]。MCL 的中位發(fā)病年齡70 歲[9]，意味著傳統(tǒng)的治療方案不適合多數(shù)MCL 患者。真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)[9]，MCL 的總體中位生存2.4年，生存率隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，體能狀態(tài)（performancestatus）2～4 分的患者，中位存活0.4年。有不良臨床或生物學(xué)預(yù)后的患者治療效果更差，套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（MIPI）評(píng)分為高危，中位生存1.4年；Ki67＞30%，中位生存1.1年。如何克服不良預(yù)后成為臨床醫(yī)師面臨的緊迫問題。

克拉屈濱作為一種合成的嘌呤類似物，從20 開始在廣泛應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治惰性B 細(xì)胞淋巴瘤的治療，取得較滿意的療效。MCL 雖然是侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤的特點(diǎn)，對(duì)常規(guī)化療不敏感，因此方案設(shè)計(jì)時(shí)選用克拉屈濱作為化療藥物之一。米托蒽醌為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)增殖和非增殖期細(xì)胞均有殺傷作用?；熕幬锍丝梢灾苯託[瘤細(xì)胞，也具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，包括提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和清除體內(nèi)免疫抑制細(xì)胞[15]，為接下來的免疫治療打下基礎(chǔ)。美羅華在MCL 誘導(dǎo)和維持治療中的地位有目共睹。來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境均有調(diào)節(jié)作用[16]，通過與不同細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)cereblon 的相互作用，刺激T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞擴(kuò)增，抑制腫瘤相關(guān)血管和淋巴管生成，并通過抑制CDK 和下調(diào)cyclinD1 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡[17-19]。當(dāng)在體外與美羅華聯(lián)合時(shí)，放大了抗體依賴的NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷（ADCC）[20]，克服淋巴瘤患者的美羅華耐藥[21]。來那度胺對(duì)復(fù)發(fā)MCL 無論是單藥[22-23]（ORR 28%～40%，CR 5%～8%，中位DOR 16 個(gè)月）還是聯(lián)合美羅華[24]（ORR 57%，CR 36%，中位DOR 18.9 個(gè)月）都表現(xiàn)出較好的臨床效果。以來那度胺聯(lián)合美羅華（R2）作為MCL 的初始治療[25]，ORR 92%，CR 64%，5年P(guān)FS 64%，OS 77%。這一結(jié)果優(yōu)于來那度胺單藥，或聯(lián)合美羅華用于復(fù)發(fā)難治MCL 的報(bào)道。提示將R2 早期應(yīng)用似乎能取得更好的療效，傳統(tǒng)化療地位受到挑戰(zhàn)，R2 取代一線化療作為MCL 強(qiáng)化和維持治療成為可能。Ruan J 等[25]報(bào)道的R2 方案用法為來那度胺20 mg/d×21d+利妥昔單抗375 mg/m2/d，d1，8，15，22，誘導(dǎo)階段28 d 1 個(gè)療程，共12療程，維持階段56 d 1 個(gè)療程，共36 個(gè)療程。這種超豪華的治療方案不適合目前我國(guó)國(guó)情。為了增強(qiáng)R2效果，同時(shí)盡量減少昂貴藥品用量，本研究使用了GM-CSF，后者是一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞的抗腫瘤活性。體外實(shí)驗(yàn)[26]發(fā)現(xiàn)GM-CSF 可增加腫瘤細(xì)胞表面CD20 的表達(dá)，與RCHOP 聯(lián)用時(shí)[27]，使彌漫大B 和MCL 患者的7年P(guān)FS 率達(dá)到49%，中位PFS 達(dá)51 個(gè)月。因此，GM-CSF 是性價(jià)比較高的免疫助燃劑。基于以上理論基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)出本方案。

表2 9 例MCL 患者的治療與轉(zhuǎn)歸

表3 GM-CSF-R2 方案治療MCL 的不良反應(yīng)（例）

對(duì)腫瘤負(fù)荷重，體能狀況良好的患者，本研究使用傳統(tǒng)化療藥物（克拉屈濱+米托蒽醌），在聯(lián)合R2（每療程使用利妥昔單抗375 mg/m2/d 1 次，來那度胺10 mg qd×10 d）之前，皮下注射GM-CSF，除了增加抗腫瘤作用，也可以升高白細(xì)胞，避免出現(xiàn)重度骨髓抑制，減少感染發(fā)生率。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即使聯(lián)合化療，多數(shù)患者也（8/9）未出現(xiàn)嚴(yán)重白細(xì)胞減少，無治療相關(guān)感染發(fā)生。療效方面，患者接受GM-CSF-R2方案化療3～6 次，5 例患者已結(jié)束治療，停藥時(shí)間4～17 個(gè)月，均為持續(xù)緩解狀態(tài)，截止至隨訪終止，無1 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

本組病例結(jié)果初步顯示，克拉屈濱、米托蒽醌聯(lián)合GM-CSF-R2 方案治療老年、復(fù)發(fā)難治MCL 是一種經(jīng)濟(jì)，不良反應(yīng)小，安全性好，不受年齡、體能狀況、合并癥的限制，緩解率高，緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的治療方案。但此次報(bào)道病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，需要行前瞻性、單臂、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。