吉非替尼治療老年表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽性肺腺癌惡性胸腔積液患者的臨床觀察

鐘杉，夏元旦，沈美珠，徐麗，曹睿杰，周璇，王傳翠，周敏

1.上海市第六人民醫(yī)院金山分院呼吸內(nèi)科，上海201599；2.上海市金山區(qū)眾仁老年護(hù)理醫(yī)院內(nèi)科，上海201501

肺癌是惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）最常見的病因，約占惡性胸腔積液的1/3[1]。由于人口的老齡化，隨著年齡增長(zhǎng)肺癌死亡率增加的特點(diǎn)在老年肺癌中愈加明顯，其中MPE 為重要原因之一[2]。雖然目前治療MPE 的方法很多，但沒有一種是完全有效的，尤其是化療在老年患者中的使用受到諸多限制，因此臨床常見到放棄治療的老年患者。目前適用于老年患者的有效、不良反應(yīng)小的治療手段在臨床上仍在積極探索中。因此我們收集了20 例表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性肺腺癌伴惡性胸腔積液老年患者，給與吉非替尼單藥治療，取得一定療效，且不良反應(yīng)極少，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月1日—2019年12月31日于上海市第六人民醫(yī)院金山分院呼吸科住院老年肺腺癌伴惡性胸腔積液老年患者48 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胸部X 線、B 超等證實(shí)有大量胸腔積液；胸水脫落細(xì)胞病理診斷為肺腺癌；健康狀況Karnofsky 功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS) 評(píng)分＞50 分[3]；集胸腔積液400～500mL 送檢EGFR 基因突變檢測(cè)，突變陽性者為觀察組，陰性者為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝、腎功能障礙或心血管疾病，呈極度衰竭狀態(tài)，伴有精神意識(shí)障礙。觀察組男性8 例，女性12 例；年齡為68～84 歲，平均年齡為（75.6±8.5）歲，治療前KPS 評(píng)分55 分；對(duì)照組男性11 例，女性17 例，年齡為66～83 歲，平均年齡為（74.4±7.6）歲，治療前KPS 評(píng)分53.21 分；2 組間性別、年齡及KPS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。該研究得到上海市第六人民醫(yī)院金山分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者經(jīng)B 超定位采用胸腔穿刺置管引流，觀察組引流胸腔積液后給與吉非替尼（J20070047，阿斯利康制藥有限公司）口服，每次250mg，1 次/d。對(duì)照組引流胸腔積液后給予患者1 個(gè)療程的順鉑胸腔內(nèi)治療：順鉑（H20023460，齊魯制藥有限公司）40 mg 加入40 mL 生理鹽水中，通過引流管胸腔內(nèi)一次性注入，72 h 后再次同劑量注入1 次，共2 次。

1.2.2 觀察指標(biāo)與方法 觀察2 組患者治療前及治療開始后1、2 及3 個(gè)月的指標(biāo)，評(píng)定近期療效及不良反應(yīng)，包括胸腔積液控制情況，Karnofsky 卡式功能狀態(tài)(KPS) 評(píng)分[3-4]，血清肺腺癌相關(guān)標(biāo)志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（CA125）水平及血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)；統(tǒng)計(jì)無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS) 和總生存期(overall survival，OS)。胸腔積液參照影像學(xué)判斷及按照RECIST1.1 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：完全緩解（CR）：經(jīng)治療后胸腔積液完全吸收，持續(xù)4 周以上，且腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常水平；非完全緩解/非疾病進(jìn)展（SD）：胸腔積液持續(xù)存在和或腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)高于正常；疾病進(jìn)展（PD）：胸腔積液量明確增加，再次出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等相關(guān)癥狀?？傆行?（CR 例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS20.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，采用檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者近期療效的比較 觀察組患者的胸腔積液在各時(shí)間點(diǎn)都有不同程度的吸收，而對(duì)照組吸收不明顯，觀察組和對(duì)照組總有效率分別為90.00% 和28.57%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組KPS 評(píng)分在治療后提高，而對(duì)照組在各時(shí)間點(diǎn)變化不明顯，各時(shí)間點(diǎn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組治療前后CEA 和CA125 水平比較 2 組治療前血清CEA 和CA125 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療后觀察組CEA 和CA125 水平逐漸下降，對(duì)照組變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療3 個(gè)月時(shí)2 組CEA 和CA125 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組生存時(shí)間的比較 觀察組患者的OS 為20.0～24.0 個(gè)月，中位OS 為21.95 個(gè)月；對(duì)照組患者的OS 為5.4～10.7 個(gè)月，中位OS 為8.20 個(gè)月；組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。觀察組患者的PFS為14.2～19.2 個(gè)月，中位PFS 為16.75 個(gè)月；對(duì)照組患者的PFS 為2.6～5.6 個(gè)月，中位PFS 為4.25 個(gè)月；組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見圖1。

表1 2 組患者KPS 評(píng)分的比較（±s，分）

表1 2 組患者KPS 評(píng)分的比較（±s，分）

組別 治療前KPS 治療后1 個(gè)月KPS 治療后2 個(gè)月KPS 治療后3 個(gè)月KPS觀察組（ =20）對(duì)照組（ =28）images/BZ_63_257_3047_279_3071.png55.00±5.13 53.21±6.12 1.06＞0.05 62.50±6.39 55.36±8.81 3.09＜0.05 71.00±7.18 56.07±9.17 6.07＜0.05 76.50±8.75 53.21±7.72 9.74＜0.05

2.4 2 組治療過程中的不良反應(yīng)比較2 組在治療過程中都出現(xiàn)了不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)、血細(xì)胞下降、發(fā)熱、胸痛為主要表現(xiàn)，發(fā)生率分別為71.43%、64.29%、53.57%及50.00%，其中消化道反應(yīng)主要為惡心及食欲下降。觀察組14 例出現(xiàn)藥物性皮炎（其中2 例呈現(xiàn)化膿性皮疹），發(fā)生率70.00%；其次為消化道癥狀，主要表現(xiàn)為腹瀉及食欲下降，發(fā)生率為40.00%；5 例出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生率25.00%，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；其中1 例患者因肝功能異常停藥2 周，1 例因毛囊炎反復(fù)間斷服藥2 周，其他患者在不良反應(yīng)可耐受或在保肝、局部皮膚治療的情況下堅(jiān)持服藥。

3 討論

隨著社會(huì)的老齡化，肺癌已成為我國(guó)老年人發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[7-8]，肺癌也是引起惡性胸腔積液最常見的原發(fā)腫瘤[9]。根據(jù)肺癌TNM 分期[4]，惡性胸腔積液在M 分期中為M1a，是晚期肺癌的主要表現(xiàn)之一。而在老年患者中，惡性胸腔積液比例高于良性胸腔積液[10]，且患者呈頑固性反復(fù)大量胸腔積液，控制胸腔積液是更多老年患者減輕癥狀、有效改善生活質(zhì)量的迫切需要。但到目前為止，對(duì)于惡性胸腔積液的治療方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，常用的方法包括穿刺排液、肋間置管引流及胸膜固定術(shù)、經(jīng)胸腔鏡治療等，但迄今為止，且存在療效的高度不確定性[11]。肺癌伴發(fā)惡行胸腔積液失去了腫瘤的手術(shù)機(jī)會(huì)，全身化療是控制胸腔積液的常用方法，臨床證實(shí)有一定療效[12]。但由于老年惡性胸腔積液患者KPS 評(píng)分低，不良反應(yīng)耐受差，常不能行全身化療，臨床上多選擇胸腔積液引流后胸腔局部治療。臨床上胸膜腔內(nèi)化療常選用順鉑，臨床研究表明胸腔內(nèi)注射順，但仍有惡心、嘔吐、發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制致白細(xì)胞減少等副作用及需要反復(fù)的胸腔穿刺而不易被老年患者所接受，且反復(fù)肋間引流存在腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)[13]。隨著肺癌靶向藥物在臨床應(yīng)用，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI) 吉非替尼顯示出其高效性[14]，因其副作用小更適合應(yīng)用于老年非小細(xì)胞肺癌患者中[15]。本研究給與經(jīng)胸水脫落細(xì)胞證實(shí)為肺腺癌且EGFR基因突變陽性20 例老年患者服用吉非替尼，28 例突變陰性者胸腔內(nèi)順鉑治療，在治療后1 個(gè)月吉非替尼即顯示出療效，患者胸腔積液有不同程度吸收，KPS 評(píng)分提高；至3 個(gè)月時(shí)肺腺癌標(biāo)志物CEA 及CA125 較對(duì)照組明顯下降，3 個(gè)月內(nèi)治療有效率明顯高于對(duì)照組；觀察組患者的中位OS 及FS 均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。服用吉非替尼期間患者出現(xiàn)的明顯的副作用是藥物性皮炎，重者呈化膿性，但在口服抗過敏藥物加皮膚局部藥物后皮疹能夠控制；出現(xiàn)的消化道癥狀及肝酶的升高也較輕微，經(jīng)保肝、對(duì)癥治療能減輕，基本沒有影響患者治療。因此，對(duì)于合并惡性胸腔積液的老年肺腺癌患者，一經(jīng)確診即行EGFR 基因突變檢測(cè)，對(duì)于陽性者及時(shí)應(yīng)用吉非替尼一線治療可較快減輕癥狀、獲得較好療效、提高生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期，使患者獲益；且吉非替尼價(jià)格低，可普遍應(yīng)用于經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差的有適應(yīng)癥的老年患者，值得臨床推廣。本研究的不足是標(biāo)本量較少，對(duì)惡性胸腔積液的再發(fā)未做分析，今后需要在增加病例數(shù)的同時(shí)進(jìn)一步深入研究。

表2 2 組肺癌標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 2 組肺癌標(biāo)志物水平的比較（±s）

組別CEA（ng/mL）治療前 治療后1 個(gè)月治療后2 個(gè)月治療后3 個(gè)月CA125（u[d1]/mL）治療前 治療后1 個(gè)月治療后2 個(gè)月治療后3 個(gè)月觀察組（ =20）對(duì)照組（ =28）15.81±10.12 11.74±7.85 1.57＞0.05 13.30±7.34 10.05±7.79 1.46＞0.05 10.99±5.56 9.97±7.56 0.51＞0.05 6.18±1.57 9.22±5.80 2.64＜0.05 27.15±10.69 24.79±6.84 0.93＞0.05 25.23±9.41 25.85±7.40 0.25＞0.05 23.60±8.50 26.34±7.38 1.19＞0.05 21.77±7.27 27.67±7.91 2.64＜0.05

圖1 2 組OS 和PFS 生存分析