經(jīng)陰道三維超聲檢測子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶對IVF-ET妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

陳麗榮，黃 靜，張步林，程立雪，李麗鵬，肖維維，黃彥妮

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院超聲科，廣西柳州545006；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，廣西柳州545006)

0 引 言

子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶(Junctional Zone, JZ)是內(nèi)膜下一個(gè)獨(dú)立的子宮肌層功能單元，分布有獨(dú)特模式的雌孕激素受體，是一種激素依賴性的結(jié)構(gòu)，在卵巢激素的調(diào)控下發(fā)生周期規(guī)律性收縮，調(diào)控妊娠以外的子宮蠕動(dòng)。子宮蠕動(dòng)的起源完全來自JZ，參與生殖過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，如精子的運(yùn)輸、胚胎的植入、早孕保護(hù)等，而螺旋動(dòng)脈的重建，子宮內(nèi)膜和蛻膜的發(fā)育也高度依賴于JZ的活性[1]。

子宮腺肌病是導(dǎo)致JZ異常的最常見的病變，主要發(fā)病人群為30～50歲的婦女。文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)子宮切除手術(shù)后的病理檢查結(jié)果，其發(fā)病率為8%～27%[2]，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer, IVF-ET)失敗的患者中發(fā)病率為35%～38%[3]，35.1%的子宮腺肌病合并子宮內(nèi)膜異位癥[3]。研究表明，JZ異常導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)及異位妊娠發(fā)生的可能[1-7]。在接受IVF-ET的患者中，JZ異常會影響胚胎的成功植入[3,8-10]。

子宮腺肌病的病理改變是子宮內(nèi)膜細(xì)胞向子宮肌層的遷移伴隨著不同程度的肌肉肥大，這是MRI和超聲評價(jià)JZ的解剖病理學(xué)基礎(chǔ)[11-14]。雖然MRI具有操作者依賴性低、圖像變異性小和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，但高成本和有限的可用性是制約核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)臨床常規(guī)應(yīng)用的主要因素。而操作簡單的經(jīng)陰道超聲(Transvaginal Ultrasound, TVUS)是評價(jià)JZ特征的常規(guī)有效工具[12-14]。然而，用2D-TVUS很難在所有正交平面上顯示JZ，并且對操作者的高度依賴性限制了其實(shí)用性。而在3D-TVUS獲得的子宮冠狀切面上可以對JZ進(jìn)行準(zhǔn)確的評估[3,12-16]。研究證明，通過3D-TVUS技術(shù)，可以評估JZ的外側(cè)和基底部的微小變化，以彌補(bǔ)二維超聲的局限性，提高診斷的準(zhǔn)確性。此外研究表明，JZ的3D-TVUS評估具有良好的觀察者間和觀察者內(nèi)的變異性[15]。然而，JZ影響子宮容受性的機(jī)制目前尚不清楚，其在不孕癥患者中的研究仍然很少。

因此，本研究目的是通過3D-TVUS對接受IVF-ET的不孕患者于人絨毛膜促性腺激素(Human Chorionic Gonadotrophin, HCG)注射日進(jìn)行JZ形態(tài)和厚度分析，評估JZ對IVF-ET妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年5月至2019年10月，在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院生殖中心進(jìn)行IVF-ET的128例女性不孕患者，年齡為20～50歲，平均(32.8±4.0)歲。根據(jù)IVF-ET后的妊娠情況分為妊娠組與非妊娠組。IVF-ET后胚胎植入成功要滿足以下條件：β-人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平＞1 000 IU，以及超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠征象。

1.2 檢測儀器及方法

使用GE Voluson E8超聲診斷儀，陰道容積探頭(頻率2.8～10 MHz)。在IVF-ET移植前一天進(jìn)行常規(guī)陰道超聲檢查。檢查內(nèi)容包括：對盆腔器官的常規(guī)二維超聲評估以排除任何異常，測量子宮內(nèi)膜厚度及評估內(nèi)膜形態(tài)和內(nèi)膜血流。為了評估JZ，使用3D-TVUS獲得子宮冠狀面視圖，操作如下：子宮聲像圖放大到屏幕的一半；掃描角度為120°；掃描速度從中等調(diào)整到最高速；3D取樣框超過子宮漿膜1 cm。在子宮長軸切面清晰顯示內(nèi)膜后，即刻啟用三維超聲檢查模式，應(yīng)用容積對比成像(Volume Contrast Imaging, VCI)軟件，然后對多平面圖進(jìn)行操作，直到獲得滿意的子宮外部輪廓和宮腔冠狀面圖像。采用VCI技術(shù)(2 mm層厚)進(jìn)行渲染成像。采集后，將三維成像數(shù)據(jù)儲存于儀器中以進(jìn)行后續(xù)離線分析。

在冠狀面上，JZ表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜周圍的低回聲區(qū)。因此，JZ測量僅在使用VCI的3D冠狀平面上進(jìn)行。評估高回聲子宮內(nèi)膜組織對低回聲JZ的破壞和浸潤，并測量JZ厚度(內(nèi)膜基底層至外肌層內(nèi)層的距離，如圖1所示)。記錄JZ最大厚度(dJZmax)、最小厚度(dJZmax)和最大厚度與最小厚度之差值(ΔdJZmax-min)。dJZmax和dJZmin被定義為在子宮任何水平(子宮底或前、后或側(cè)壁)的冠狀或縱切面上測量的最大和最小JZ厚度。根據(jù)2015年國際子宮形態(tài)超聲學(xué)評估共識聲明[17]，本研究資料JZ形態(tài)異常為：JZ連續(xù)性中斷或不清晰、內(nèi)膜下線狀高回聲或芽狀高回聲、內(nèi)膜島或囊腫、JZ增厚等(如圖2所示)。所有患者的JZ測定均在人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日進(jìn)行。

圖1 3D-TVUS評估JZFig.1 The 3D-TVUS evaluation of JZ

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

圖2 JZ異常典型病例Fig.2 Typical cases of JZ abnormality

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，兩組間計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。構(gòu)建受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic, ROC)曲線，計(jì)算JZ預(yù)測IVF-ET妊娠結(jié)局的靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間年齡與子宮內(nèi)膜厚度比較

妊娠組與非妊娠組年齡分別為(32.5±4.1)歲、(33.2±3.9)歲，內(nèi)膜厚度分別為(8.0±1.2) mm、(7.8±1.2) mm，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組間dJZmax、dJZmin及ΔdJZmax-min比較及ROC曲線分析

圖3 妊娠組與非妊娠組之間的dJZmax、dJZmin及ΔdJZmax-min比較Fig.3 Comparison of dJZmax，dJZminand ΔdJZmax-min between pregnancy and non-pregnancy groups

JZ結(jié)果如圖3所示，與妊娠組相比，非妊娠組dJZmax及ΔdJZmax-min顯著增加(P＜0.01)，而兩組間dJZmin比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。當(dāng)dJZmax截止值為6.75 mm時(shí)，診斷敏感度為94.4%，特異度為62.5%，陽性預(yù)測值為72%，陰性預(yù)測值為92%，準(zhǔn)確性為94%，ROC曲線下的面積為0.872(95%可信區(qū)間為0.811～0.932)；當(dāng)ΔdJZmax-min截止值為3.75 mm時(shí)，診斷敏感度為91.7%，特異度為69.6%，陽性預(yù)測值為75%，陰性預(yù)測值為89%，準(zhǔn)確性為92%，ROC曲線下的面積為0.865(95%可信區(qū)間為0.80～0.931)。

2.3 dJZmax、ΔdJZmax-min取一定截止值時(shí)兩組間妊娠率比較

dJZmax截止值為7 mm時(shí)，兩組妊娠率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=46.73,P＜0.01)(如表1所示)，表明dJZmax＞7 mm時(shí)，妊娠率顯著降低。ΔdJZmax-min截止值為4 mm時(shí)，兩組妊娠率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.73,P＜0.01)(如表2所示)，表明ΔdJZmax-min＞4 mm，妊娠率顯著降低。

表1 dJZmax截止值為7 mm的妊娠率Table 1 Rates of pregnancy when the cut-off value of dJZmax is 7 mm

表2 ΔdJZmax-min截止值為4 mm的妊娠率Table 2 Rates of pregnancy when the cut-off value of ΔdJZmax-min is 4 mm

2.4 JZ形態(tài)異常對IVF-ET妊娠率的影響

兩組JZ形態(tài)異常比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.78，P＜0.01)(表3)，表明JZ形態(tài)異常對妊娠有影響，結(jié)果顯示患者JZ形態(tài)異常IVF-ET妊娠失敗的可能性是正常的5.42倍(RO=5.42，95%可信區(qū)間為2.45～11.97)。

表3 JZ形態(tài)異常對妊娠率的影響Table 3 The influence of JZ abnormality on pregnancy rate

3 討 論

3.1 JZ對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響

本研究結(jié)果顯示，非妊娠組患者的特征是JZ厚度增加或/和形態(tài)異常，dJZmax＞7 mm時(shí)，IVF-ET妊娠失敗的診斷敏感度為94.4%，特異度為62.5%，陽性預(yù)測值為72%，陰性預(yù)測值為92%，準(zhǔn)確性為94%，提示JZ異常應(yīng)視為與生殖性能差有關(guān)的病變。子宮蠕動(dòng)活動(dòng)起源于JZ，其特征是蠕動(dòng)波在整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)變化[1,6]。JZ異?？蓪?dǎo)致子宮蠕動(dòng)異常，認(rèn)為是胚胎植入失敗的原因[8-10]。胚胎移植前高頻宮縮可降低妊娠成功率，妊娠丟失被認(rèn)為是由于JZ的異常收縮所致。研究表明，在接受IVF-ET治療的患者中，JZ增厚應(yīng)視為植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，與胚胎質(zhì)量或不育亞型無關(guān)[3-6,9]，較低的妊娠率與胚胎著床前子宮高頻收縮有關(guān)，可能導(dǎo)致胚胎從子宮腔排出。在IVF-ET計(jì)劃中，受孕周期的特點(diǎn)是JZ蠕動(dòng)活動(dòng)減少，而妊娠率較低則與胚胎植入前JZ蠕動(dòng)增加有關(guān)[3-4,8]。增厚的JZ可引發(fā)由細(xì)胞因子和/或前列腺素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[22]，而炎癥因子產(chǎn)生是導(dǎo)致增厚JZ蠕動(dòng)異常的原因[18]。本研究結(jié)果表明，JZ增厚或/和形態(tài)異常有助于解釋妊娠失敗的可能原因，JZ形態(tài)異常導(dǎo)致IVF-ET失敗的可能性是正常的5.42倍(RO=5.42，95%可信區(qū)間為2.45～11.97)，因此，在IVF-ET中應(yīng)常規(guī)使用3D-TVUS評估JZ厚度與形態(tài)，可作為其結(jié)果的重要預(yù)測指標(biāo)。而JZ異常收縮可能在IVF-ET后異位妊娠率和宮內(nèi)宮外復(fù)合妊娠率較高中起作用[1]。對于JZ增厚＞12 mm的情況，可給予促性腺激素釋放激素類似物3～6個(gè)月，然后重新評估JZ的厚度，再根據(jù)評估結(jié)果決定是否進(jìn)行移植胚胎[6]。

3.2 子宮腺肌癥對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響

子宮腺肌病是引起JZ改變的最常見疾病，本組資料中超聲診斷子宮腺肌病占35.16%，有其他粘膜下肌瘤、多囊卵巢綜合征等均可引起JZ改變。然而對于子宮腺肌病目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且患者通常合并子宮內(nèi)膜異位癥或平滑肌瘤，因此在診斷、選擇最佳治療方案和評估治療反應(yīng)時(shí)具有挑戰(zhàn)性，這也是導(dǎo)致不孕癥的主要原因。子宮腺肌病與不良的妊娠結(jié)局相關(guān)，患者更容易遭受中期流產(chǎn)、先兆子癇、胎盤異常、早產(chǎn)和胎兒低出生體重等情況。本研究中，有患者JZ增厚IVF-ET種植成功，但在超聲隨訪中發(fā)現(xiàn)妊娠預(yù)后不良如圖4所示。這些并發(fā)癥主要是由于深部胎盤功能受損所致，其中JZ起重要作用。因此，在反復(fù)流產(chǎn)和IVF-ET反復(fù)失敗的不孕婦女中，應(yīng)特別尋找子宮腺肌癥JZ的變化特點(diǎn)[19]。隨著超聲技術(shù)的不斷進(jìn)步，3D-TVUS越來越廣泛地應(yīng)用于不孕癥的診治工作中。而隨著對JZ的深入研究，TVUS對子宮腺肌病的診斷具有較高的敏感性和特異性[15,20]。在3D-TVUS冠狀面切面上可以使用與MRI相似的參數(shù)來評估JZ，VCI技術(shù)的應(yīng)用使得3D-TVUS比2D-TVUS更能準(zhǔn)確地顯示JZ的變化，可用于早期疾病的診斷與療效評估[2-3,12-16]。

圖4 IVF-ET后21天，JZmax 8.9 mm，妊娠囊預(yù)后不良Fig.4 A poor prognosis of gestational sac，the JZmax is 8.9 mm on the 21st day after IVF-ET

3.3 3D-TVUS檢測JZ的臨床意義

IVF-ET的成功取決于子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量之間復(fù)雜的相互作用，超聲評價(jià)內(nèi)膜容受性的指標(biāo)有內(nèi)膜厚度、形態(tài)、內(nèi)膜血流、內(nèi)膜收縮性、JZ等，而JZ對妊娠的影響是近年來比較熱門的研究領(lǐng)域，JZ在調(diào)控生育和成功妊娠機(jī)制中有重要的作用[1-5]。本研究結(jié)果表明，JZ可能在IVF-ET妊娠結(jié)局預(yù)測中發(fā)揮重要作用，JZ異常是影響患者IVF-ET妊娠成功率的主要因素，這一結(jié)果證實(shí)JZ異?？赡軐?dǎo)致生殖障礙和不良妊娠結(jié)局。

4 結(jié) 論

本研究表明JZ增厚及形態(tài)異常的影響IVF-ET妊娠的成功率。因此，JZ可作為一項(xiàng)IVF-ET妊娠結(jié)局的常規(guī)預(yù)測指標(biāo)，JZ異常可能會導(dǎo)致IVF-ET妊娠失敗，建議每位IVF-ET患者使用3D-TVUS來評價(jià)JZ的功能狀態(tài)，選擇合適的種植窗，從而提高妊娠成功率。

今后的工作中，將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究JZ對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響程度，尤其是對JZ異常患者藥物治療后觀察其變化，評估這些變化對IVF-ET的影響，從而進(jìn)一步提高妊娠率。