玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)不同類型黃斑水腫的療效比較

宋文琦，趙博軍

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是指由于視網(wǎng)膜靜脈回流受阻，導(dǎo)致靜脈迂曲，視網(wǎng)膜內(nèi)滲出、出血、水腫，毛細(xì)血管無灌注，新生血管形成等改變，引起患眼視力不同程度的損害,而黃斑水腫是引起視力下降的主要原因[1]，其治療方式主要包括激光治療、玻璃體內(nèi)注射類固醇和抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。與注射類固醇和激光光凝相比，抗VEGF治療的患者表現(xiàn)出良好的視力改善和解剖結(jié)構(gòu)的恢復(fù)[2]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟?Conbercept)是一種新的抗VEGF藥物,2013年底經(jīng)中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性。近來我們對康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)的療效進(jìn)行了觀察，研究結(jié)果表明康柏西普在治療BRVO方面有顯著療效且安全可靠[3]。OCT、OCTA憑借快速，無創(chuàng)，非侵入性的顯示視網(wǎng)膜水腫的形態(tài)特征，各層血管的結(jié)構(gòu)等優(yōu)勢，成為研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)[4]。目前已有研究報(bào)道，RVO伴黃斑水腫(ME)的患者經(jīng)康柏西普治療后，黃斑區(qū)無血管區(qū)面積(FAZ)、視網(wǎng)膜淺層血流密度(SCP)、視網(wǎng)膜深層血流密度(DCP)的變化情況[5-6]，但在不同類型ME中，F(xiàn)AZ及SCP、DCP的變化情況少有報(bào)道，因此我們這項(xiàng)研究的主要目的為觀察玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)不同類型ME的療效及微循環(huán)的變化。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性研究，選取2018-01/2019-01于我院眼科經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影(FFA)和OCT檢查確診的BRVO患者70例70眼為研究對象，男32例，女38例，年齡54.09±13.31歲。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡≥18歲；(2)患者眼底檢查、FFA、OCT等相關(guān)檢查后確診為BRVO；(3)患者眼底檢查、FFA、OCT、OCTA等相關(guān)檢查經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描檢測結(jié)果CMT≥300μm、未接受過其他治療且主訴視力下降的患者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者拒絕參加此項(xiàng)研究；(2)在這項(xiàng)研究之前，已行玻璃體切除、視網(wǎng)膜激光光凝、糖皮質(zhì)激素及抗VEGF治療者；(3)其他影響視力的眼部疾??；(4)嚴(yán)重的全身性疾病；(5)哺乳期或妊娠期的女性患者；(6)無法配合或在研究期間退出者。

1.2方法

1.2.1研究方法所有患者在初次就診及隨訪過程中均行詳細(xì)的眼部檢查，包括最佳矯正視力(BCVA,LogMAR)，眼壓，裂隙燈檢查眼前節(jié)，散瞳后行眼底照相，OCT(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)黃斑部掃描，記錄黃斑區(qū)中央視網(wǎng)膜厚度(CMT)，根據(jù)OCT的形態(tài)特征將患者分為3組：囊樣型水腫(cystoid macular edema，CME)24例(圖1A)，彌漫型水腫(diffuse retinal thickening，DRT)22例(圖1B)，伴有神經(jīng)上皮脫離型水腫(serous retinal detachment，SRD)24例(圖1C)，本研究分組時(shí)，如果DRT、CME合并有SRD，則均歸為SRD組，黃斑水腫的分類由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的技師完成。3種類型ME患者均行OCTA(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)6mm×6mm檢查，所有患者治療后隨訪6mo，每月隨訪1次，隨訪期間采用與治療前相同的檢查設(shè)備和方法進(jìn)行相關(guān)檢查，記錄患者治療前和治療后1、6mo的BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP及注射次數(shù)。

1.2.2治療方法三組患眼均行玻璃體腔注藥術(shù)，手術(shù)均由同一醫(yī)師嚴(yán)格按照無菌操作完成，術(shù)前3d局部抗生素眼藥點(diǎn)眼，4次/d，術(shù)前30min表面麻醉3次，常規(guī)消毒，放置開瞼器，于顳下方距角膜緣3.5mm處睫狀體平坦部向玻璃體腔內(nèi)垂直進(jìn)針，注射康柏西普0.05mL，術(shù)后局部抗炎3d。之后根據(jù)病情需要決定是否再次注射。再次注射標(biāo)準(zhǔn)：(1)CMT增加大于50μm；(2)BCVA下降1行(Snellen視力表)。

2結(jié)果

2.1三組患者基線情況三組患者性別、年齡、眼壓、高血壓所占比例、BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2三組患眼治療前后BCVA比較隨訪6mo，三組患眼BCVA(LogMAR)呈明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=65.407，P時(shí)間<0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=7.132，P組間<0.01)，組間與時(shí)間不存在交互效應(yīng)(F交互=0.833，P交互=0.444)。三組患眼治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的BCVA均較治療前顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，DRT組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的患眼視力改善情況均優(yōu)于CME組和SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，CME組與SRD組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2，圖2。

2.3三組患眼治療前后CMT比較隨訪6mo，三組患眼CMT呈明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=158.585，P時(shí)間<0.01)；三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=3.505，P組間<0.05)；組間與時(shí)間不存在交互效應(yīng)(F交互=2.349，P交互=0.112)。三組患眼治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CMT均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療后6mo，DRT組的患眼CMT改善情況優(yōu)于CME組和SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；CME組與SRD組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CMT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3，圖3。

2.4三組患眼治療前后FAZ比較隨訪6mo，三組患眼FAZ有變小趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=31.684，P時(shí)間<0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.426，P組間<0.05)，組間與時(shí)間不存在交互效應(yīng)(F交互=1.521，P交互=0.207)。治療1mo時(shí)，CME組、SRD組患眼FAZ較治療前變大。治療6mo時(shí)，三組患眼FAZ均較治療前變小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，DRT組患眼FAZ改善情況優(yōu)于CME組、SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4，圖4。

圖1不同類型黃斑水腫OCT圖片A:囊樣型水腫；B：彌漫型水腫；C：伴有神經(jīng)上皮層脫離型水腫。

表1 三組患者臨床基線資料比較

資料CME組DRT組SRD組F/χ2P例數(shù)242224--性別(男∶女,例)10∶149∶1313∶111.0540.590年齡( x±s,歲)52.83±11.4952.0±15.1556.64±14.280.5220.699眼壓( x±s,mmHg)14.42±1.9313.91±0.9413.50±1.980.8720.428高血壓病史(是∶否,例)15∶912∶1013∶110.4290.807BCVA( x±s,LogMAR)0.67±0.110.62±0.290.81±0.221.5000.238CMT( x±s,μm)515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.612.7760.077FAZ( x±s,mm2)0.43±0.120.38±0.130.39±0.020.6100.550SCP( x±s,%)43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.730.6020.554DCP( x±s,%)40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.290.5210.599

時(shí)間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前0.67±0.110.62±0.290.81±0.22治療后1mo0.36±0.180.19±0.180.44±0.17治療后6mo0.24±0.130.11±0.070.33±0.13

圖2三組患者治療前后BCVA(LogMAR)比較。

2.5三組患眼治療前后SCP比較隨訪6mo，三組患眼SCP呈明顯增加趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=15.850，P時(shí)間<0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.025，P組間<0.05)，組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(F交互=5.919，P交互<0.01)。治療后6mo,DRT組、CME組的SCP均較治療前顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，DRT組患眼SCP改善情況優(yōu)于CME組和SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5，圖5。

時(shí)間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.61治療后1mo302.23±45.06296.00±44.74309.83±15.05治療后6mo268.75±19.01245.64±23.20277.00±21.21

圖3三組患者治療前后CMT比較。

2.6三組患眼治療前后DCP比較隨訪6mo，三組患眼DCP呈明顯增加趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=73.444，P時(shí)間<0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.574，P組間<0.05)，組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(F交互=20.760，P交互<0.01)。治療后6mo,三組患眼的DCP均較治療前顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，DRT組患眼DCP改善情況優(yōu)于CME組和SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6，圖6。

2.7三組患眼治療后注射次數(shù)比較隨訪6mo時(shí)，CME組、DRT組、SRD組患眼平均注射次數(shù)分別為3.25±0.75、2.55±0.69、3.42±0.51次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.584，P<0.05)。

表4治療前后三組患者FAZ情況

時(shí)間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前0.43±0.120.38±0.130.39±0.02治療后1mo0.43±0.150.36±0.120.40±0.02治療后6mo0.37±0.090.30±0.080.36±0.03

圖4三組患者治療前后FAZ比較。

時(shí)間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.73治療后1mo44.19±2.8343.47±3.0043.53±4.02治療后6mo46.18±3.2147.49±3.4842.76±3.66

圖5三組患者治療前后SCP比較。

時(shí)間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.29治療后1mo42.18±3.9142.44±2.9240.68±3.81治療后6mo43.50±4.3447.69±2.7643.88±3.54

圖6三組患者治療前后DCP比較。

3討論

BRVO是RVO中最常見的威脅視力的視網(wǎng)膜血管疾病，患病率為0.44%[7]。BRVO的發(fā)病機(jī)制為視網(wǎng)膜靜脈血液回流受阻、毛細(xì)血管管壓增加，進(jìn)一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周圍無灌注，缺血缺氧刺激VEGF釋放，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使血管內(nèi)大量液體逐漸滲漏并且在視網(wǎng)膜外叢狀層之間積累，最終導(dǎo)致RVO繼發(fā)ME。ME是導(dǎo)致BRVO視力下降的主要原因且與VEGF水平顯著相關(guān)[8]。康柏西普是一種VEGF受體與人免疫蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，其結(jié)構(gòu)為全人源化重組融合蛋白包含VEGFR1結(jié)合域2+VEGFR2結(jié)合域3，4，比其他抗VEGF藥物多了VEGFR2中的結(jié)合區(qū)域4，這個(gè)片段可以顯著提高藥物與VEGF家族成員的結(jié)合能力，使藥物在玻璃體腔的半衰期延長[9]。因此本研究中我們選用康柏西普作為治療BRVO引起的ME的藥物。我們先前的研究使用康柏西普治療RVO-ME及DME均取得了良好的療效[2-3]。OCTA是一種新型血流成像技術(shù),具有分辨率高、掃描速度快、非侵入性、可量化血流等優(yōu)點(diǎn)。本研究我們主要對不同類型的黃斑水腫對治療的反應(yīng)進(jìn)行觀察，并分析對3種不同水腫類型(CME、DRT、SRD)的微血管結(jié)構(gòu)改變[10]。

在本研究中，我們首先對比了每組患者治療前后的效果，結(jié)果顯示：康柏西普治療6mo后，三組BCVA有明顯改善，CMT明顯降低，F(xiàn)AZ有所縮小，SCP、DCP有所增加。2016年有文獻(xiàn)報(bào)道康柏西普治療RVO引起的ME 9mo后，BCVA及CMT都得到了明顯改善[11]。Suzuki等[12]報(bào)道，RVO患眼經(jīng)抗VEGF治療6mo后，不論淺層還是深層視網(wǎng)膜血流均有所改善。這些研究與我們的報(bào)道相吻合。有研究報(bào)道BRVO患者在接受康柏西普治療1mo期間，F(xiàn)AZ無明顯變化甚至增大、SCP、DCP無明顯變化[13]。我們猜測FAZ變大可能與玻璃體內(nèi)注射抗VEGF可導(dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈暫時(shí)血管收縮有關(guān)，另外，雖然康柏西普可使眼內(nèi)VEGF水平降低，但由于RVO病因未曾解除,視網(wǎng)膜仍處于缺血缺氧狀態(tài),VEGF仍在不斷釋放,所以單次治療仍無法使VEGF水平下降到正常視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整和生理功能的程度。我們的研究也表明在1mo時(shí)，三組FAZ、SCP、DCP與基線比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究中，我們還對3種水腫類型進(jìn)行了組間比較，治療6mo，在BCVA提高、CMT降低、FAZ縮小、SCP、DCP增加等方面，DRT組均優(yōu)于CME、SRD組。國內(nèi)外有學(xué)者對不同分型的黃斑水腫接受抗VEGF藥物治療后的療效差異進(jìn)行了研究，結(jié)果表明不論在BCVA提高還是CMT改善方面，DRT組均優(yōu)于CME、SRD組[14-15]，但本研究的優(yōu)勢在于重點(diǎn)對比了三者在微血管結(jié)構(gòu)方面治療效果的差異性。我們分析本研究結(jié)果可能與三者不同的病理生理機(jī)制有密切的關(guān)系。DRT的發(fā)生機(jī)制為玻璃體腔VEGF因子的大量產(chǎn)生破壞了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的聯(lián)系，增加了血管的通透性，導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部少量液體積聚及彌漫性水腫改變[16]。其發(fā)病主要與VEGF因子有關(guān)，而康柏西普可以減少VEGF因子的釋放，抑制血管的滲漏，因此預(yù)后較好。隨著病情的進(jìn)展，Müller細(xì)胞和鄰近的神經(jīng)細(xì)胞由于持續(xù)性的液化性壞死水腫導(dǎo)致囊狀空腔形成(CME型)，主要發(fā)生在視網(wǎng)膜外層[17]，另外，有研究表明，CME還與前列腺素及炎癥因子有關(guān)[18]。因此，本研究中，CME患者對抗VEGF治療不及DRT組。但是CME組治療前后仍然可以在形態(tài)學(xué)、視功能和微血管結(jié)構(gòu)上有所改善。SRD的發(fā)生機(jī)制除以上兩種原因外，主要與視網(wǎng)膜外屏障破壞有關(guān)，是持續(xù)的缺血壞死及炎癥導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮的功能異常，使得脈絡(luò)膜的大量液體及蛋白質(zhì)增加進(jìn)入神經(jīng)上皮層[19]，對抗VEGF藥物治療的敏感性較DRT、CME欠佳，需進(jìn)行更多次數(shù)的注射。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普可顯著改善BRVO伴不同分型ME患眼的視力，降低CMT，減小FAZ面積，增加SCP及DCP密度，其中DRT組療效最佳，注射次數(shù)最少。治療前對BRVO伴發(fā)的ME進(jìn)行OCT分型對其治療方案選擇及預(yù)后評(píng)估有較大的臨床意義。