玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效觀察

賈洪亮，熊劍旭 ， 袁靈梅 ， 薛靜靜

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，多數(shù)阻塞部位于動(dòng)靜脈交叉處，使靜脈內(nèi)血流形成湍流而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血栓，導(dǎo)致血管阻塞[1]。黃斑水腫(macular edema，ME)和新生血管形成是其主要并發(fā)癥，其中ME是視功能損害的首要原因[2]。長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)ME可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞紊亂，從而影響視網(wǎng)膜光感受器的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，且ME持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，該傷害越嚴(yán)重。臨床對(duì)于BRVO繼發(fā)ME的治療主要通過減輕水腫、局部缺氧和減少細(xì)胞損傷達(dá)到改善及維持視功能。近年來，隨著學(xué)者對(duì)BRVO繼發(fā)ME機(jī)制的探究，發(fā)現(xiàn)玻璃體液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的濃度水平與視網(wǎng)膜血管的通透性和ME嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。目前，多項(xiàng)研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，可有效治療BRVO繼發(fā)ME[4-6]。康柏西普作為新一代抗VEGF藥物，具有多靶點(diǎn)作用、親和力強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，廣泛用于視網(wǎng)膜血管性疾病的治療[7]。本研究選取我院治療的86例BRVO繼發(fā)ME患者，觀察玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME的臨床療效。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析。選取2016-03/2018-05經(jīng)本院診治的BRVO繼發(fā)ME患者86例86眼，根據(jù)治療方式不同分對(duì)照組患者43例43眼給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，研究組患者43例43眼給予玻璃體腔注射康柏西普治療。所有患者均經(jīng)眼底檢查、光學(xué)干光斷層掃描和熒光素眼底血管造影診斷為ME。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為單眼發(fā)?。?2)視力下降或視物變形；(3)熒光素眼底血管造影結(jié)果顯示造影晚期黃斑區(qū)呈彌漫性滲漏；黃斑中心區(qū)厚度(central macular thickness，CMT)>250μm；(4)光學(xué)相干光斷層掃描結(jié)果顯示黃斑隆起，視網(wǎng)膜呈彌漫性增厚。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)熒光素眼底血管造影結(jié)果顯示圖像中無灌注區(qū)達(dá)到或超過5PD；(2)既往行玻璃體腔注藥或視網(wǎng)膜激光治療；(3)角膜瘢翳、白內(nèi)障、玻璃體混濁等嚴(yán)重屈光間質(zhì)混濁；(4)既往有青光眼病史；(5)不能按時(shí)接受治療及復(fù)查者。研究組中男23例23眼，女20例20眼，年齡28～72(平均56.35±8.43)歲，病程23～340(平均86.72±37.94)d，高血壓21例，糖尿病8例；對(duì)照組中男22例22眼，女21例21眼，年齡29～72(平均56.38±8.47)歲，病程31～350(平均86.70±37.91)d，高血壓20例，糖尿病8例。兩組患者性別、年齡、病程和基礎(chǔ)疾病等一般資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬均熟知手術(shù)方案，并簽署知情同意書以及康柏西普和雷珠單抗使用同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2方法所有手術(shù)均由同一醫(yī)師于無菌手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)操作進(jìn)行。術(shù)前3d給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。兩組患者取平臥位，行眼球表面麻醉，0.25g/L碘伏溶液沖洗結(jié)膜囊。研究組患眼使用1mL注射器抽取10.0mg/mL康柏西普0.05mL，對(duì)照組患眼使用1mL注射器抽取10.0mg/mL雷珠單抗0.05mL。于術(shù)眼顳下方距角鞏緣后3.75mm處垂直進(jìn)針，緩慢推注至玻璃體腔內(nèi)。注射完畢后，涂氧氟沙星眼膏，包眼。

兩組患者分別于治療前，治療后1、3、6mo測(cè)量患眼BCVA和CMT。BCVA測(cè)量：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表，由本院專業(yè)驗(yàn)光師先后進(jìn)行電腦驗(yàn)光和插片驗(yàn)光檢查，小數(shù)記錄法，將視力換算為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力(LogMAR)；CMT測(cè)量：采用光學(xué)相干斷層掃描儀進(jìn)行檢查，以黃斑中心凹為中心，采用水平線性掃描，橫向光學(xué)分辨率為14μm，縱向光學(xué)分辨率為7μm，掃描深度為1.9mm，掃描面積為6mm6mm，測(cè)量視網(wǎng)膜黃斑中心凹內(nèi)界膜至色素上皮層高反光帶外側(cè)的距離。記錄隨訪期間兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。ME的復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：(1)最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)較治療前下降2行及以上；(2)CMT增加≥100μm。ME的復(fù)發(fā)治療：給予相同抗VEGF藥物治療。兩次玻璃體腔注射時(shí)間至少間隔4wk。

2結(jié)果

2.1兩組患者不同時(shí)間點(diǎn) BCVA(LogMAR)比較兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA(LogMAR)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.330，P組間=0.268；F時(shí)間=14.617，P時(shí)間<0.01；F交互=7.612，P交互<0.01)。各組間治療前后兩兩時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.294，P組間=0.278；F時(shí)間=25.417，P時(shí)間<0.01；F交互=11.252，P交互<0.01)。各組間治療前后兩兩時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者注射次數(shù)的比較隨訪6mo研究組43眼中，24眼行追加注射，其中追加注射1次11眼，追加注射2次10眼，追加注射3次3眼；對(duì)照組43眼中，28眼行追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次9眼，追加注射3次7眼。研究組平均注射次數(shù)(2.25±1.16次)明顯低于對(duì)照組(4.37±1.58次)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.598，P<0.05)。

2.4兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率的比較隨訪期間，兩組患者均未出現(xiàn)持續(xù)性高眼壓、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落、玻璃體出血等并發(fā)癥。

3討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床上常見的視網(wǎng)膜血管通透性改變的疾病，其發(fā)病率僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變[8]。根據(jù)病變部位的不同，分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞(hemi-central retinal vein occlusion，HCRVO)和BRVO，其中以BRVO最常見[9]。BRVO的病變區(qū)呈三角形分布，尖端指向阻塞點(diǎn)，阻塞點(diǎn)遠(yuǎn)端血管分布區(qū)視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部缺血、視網(wǎng)膜新生血管形成、繼發(fā)ME等，其中ME是導(dǎo)致視力下降的主要原因[10-12]。目前，對(duì)于BRVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制可以從兩個(gè)方面進(jìn)行表述：

組別眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo研究組430.79±0.380.57±0.290.42±0.210.38±0.12對(duì)照組430.77±0.340.58±0.300.43±0.230.40±0.13

注：對(duì)照組：給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療；研究組：給予玻璃體腔注射康柏西普治療。

組別眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后3mo研究組43486.35±53.06343.56±46.23316.68±38.25283.56±29.47對(duì)照組43486.73±53.12345.47±46.53317.83±38.46284.34±29.56

注：對(duì)照組：給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療；研究組：給予玻璃體腔注射康柏西普治療。

(1)視網(wǎng)膜靜脈阻塞后，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后小靜脈壓力升高，毛細(xì)血管通透性的增加，使血管內(nèi)液體及大分子物質(zhì)滲入視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫，一旦累及黃斑，則形成ME；(2)視網(wǎng)膜靜脈阻塞后，毛細(xì)血管灌注及組織供血不足引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的釋放量增加，使血管通透性增加導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫形成、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂導(dǎo)致虹膜及視網(wǎng)膜新生血管形成、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等[13-14]。

目前，臨床對(duì)于BRVO繼發(fā)ME的治療，主要有幾下幾種方法：(1)視網(wǎng)膜激光光凝治療，主要通過破壞感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜的含氧量，小動(dòng)脈血管的收縮可相對(duì)減小毛細(xì)血管網(wǎng)和靜脈血管壓力，達(dá)到減少血管滲漏的目的，但黃斑格柵激光雖然能夠消退ME，但對(duì)視力提升幫助有限，并存在加重視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，引發(fā)相關(guān)區(qū)域視野缺損的風(fēng)險(xiǎn)；(2)玻璃體腔注射藥物(糖皮質(zhì)激素和抗VEGF藥物)治療，其中糖皮質(zhì)激素可明顯降低VEGF和炎性因子的表達(dá)，但可出現(xiàn)眼壓升高和白內(nèi)障等并發(fā)癥，抗VEGF藥物治療BRVO繼發(fā)ME的療效顯著且副作用少見；(3)手術(shù)治療[15-16]。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)上述方法研究結(jié)果不一，尚無統(tǒng)一治療指南。

VEGF可增加血管通透性，引發(fā)炎癥，誘導(dǎo)新生血管的形成，VEGF水平的上調(diào)是形成ME的最主要病理基礎(chǔ)之一。雷珠單抗是單克隆抗體片段，可抑制VEGF-A的所有異構(gòu)體，抑制眼內(nèi)新生血管形成，減少視網(wǎng)膜內(nèi)滲液釋放，達(dá)到消腫的作用[17]?？蛋匚髌兆鳛樾乱淮筕EGF融合蛋白，對(duì)所有類型VEGF和胎盤生長(zhǎng)因子均表現(xiàn)出較高的親和力，可迅速長(zhǎng)期封閉VEGF-A，使血-視網(wǎng)膜屏障得到恢復(fù)，降低黃斑厚度，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和新生血管的形成，達(dá)到改善視功能的目的。有研究表明，康柏西普對(duì)VEGF的親和力明顯大于雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗等抗VEGF藥物[18]。在Cruz等[19]研究中，其對(duì)392例BRVO繼發(fā)ME患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷珠單抗可明顯改善患者的LogMAR BCVA和CMT，并認(rèn)為玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發(fā)ME是安全有效的。并有研究表明，雷珠單抗與康柏西普在治療后各隨訪期的BCVA(LogMAR)和CMT水平基本相同[20]。本研究結(jié)果也有類似顯示，治療后1、3、6mo時(shí)，兩組患者BCVA(LogMAR)和CMT均較治前得到明顯改善，且兩組間患者BCVA(LogMAR)和CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，研究組43眼中，24眼行追加注射，其中追加注射1次11眼，追加注射2次10眼，追加注射3次3眼；對(duì)照組43眼中，28眼行追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次9眼，追加注射3次7眼。與嚴(yán)歡等[20],趙旭麗等[21]研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗與康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME具有相似療效，但康柏西普可有效減少注射次數(shù)，可能與康柏西普對(duì)VEGF親和力較高，結(jié)合后其復(fù)合物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定有關(guān)。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME具有較好的療效，可明顯改善患者視功能，降低注射次數(shù)。本研究存在樣本量小，隨訪時(shí)間短等不足，該研究結(jié)果有待多中心、大樣本和長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。