來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者的促排卵效果及對內(nèi)臟脂肪素、單核細胞趨化蛋白-1水平的影響

田 勇，冉 林，谷 新，柯鳳梅，稅成愈

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 恩施 445000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是導致育齡期女性月經(jīng)紊亂及不孕的常見內(nèi)分泌疾病，主要原因為卵泡發(fā)育障礙，以月經(jīng)稀發(fā)、無排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變?yōu)榕R床表現(xiàn)[1]。目前對該病的治療主要以促進排卵及人工助孕等為主，枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)是臨床常用的促排卵藥物，價格低廉，服用方便，但近年來有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CC雖然可以較好地提高排卵率，但患者臨床妊娠率較低，且部分患者耐受[2]。來曲唑(letrozole，LE)是人工合成的第3代芳香化酶抑制劑，具有高度的特異性和高效的選擇性，可阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使卵巢中雄激素短暫蓄積，促進卵泡生長發(fā)育，且藥物耐受性好，不良反應少，或可取代CC成為PCOS促排卵的一線藥物[3-4]。本研究采用LE治療PCOS，觀察其促排卵效果及對內(nèi)臟脂肪素、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)水平的影響，為臨床提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，選取2018年1月至2019年6月恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院收治的多囊卵巢綜合征患者100例。納入標準：(1)符合PCOS診斷標準[5](符合其中2點即可)，①無排卵或排卵稀少，②高雄激素表現(xiàn)，③超聲檢查可見>12個直徑2～9 mm的卵泡或卵巢體積>10 ml；(2)年齡20～36歲；(3)子宮輸卵管造影術(shù)檢查顯示，子宮形態(tài)正常，至少一側(cè)輸卵管通暢；(4)已婚，性生活正常，男方精液檢查正常；(5)患者知情，自愿簽署同意書。排除標準：(1)合并生殖泌尿系統(tǒng)急性感染或性傳播疾病者；(2)嚴重遺傳、軀體疾病或精神心理障礙者；(3)入組前2個月內(nèi)使用過激素類藥物或促排卵治療者；(4)月經(jīng)周期第2—4日卵巢有≥10 mm的液性暗區(qū)者。按照隨機數(shù)字表法分為LE組與CC組，每組50例。觀察組患者年齡24～36歲，平均(27.51±2.48)歲；病程10個月至4年，平均(2.98±0.82)年。對照組患者年齡25～36歲，平均(28.15±2.95)歲；病程11個月至5年，平均(3.15±0.90)年。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

IE組患者于月經(jīng)周期第3—7日口服來曲唑片(規(guī)格：2.5 mg)，1次2.5 mg，1日1次，連續(xù)服用5 d。CC組患者于月經(jīng)周期第3—7日口服枸櫞酸氯米芬膠囊(規(guī)格：50 mg)，1次50 mg，1日1次，連續(xù)服用5 d。兩組患者均于月經(jīng)周期第10日通過陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當最大卵泡直徑>20 mm時，肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)10 000 U誘發(fā)排卵，囑患者在HCG注射日的第2、3日同房，并于HCG注射48 h后行排卵監(jiān)測，發(fā)生排卵者口服黃體酮膠囊100 mg，共服用14 d。停藥后檢測尿HCG，結(jié)果呈陽性患者于排卵后35 d行陰道超聲檢查，若觀察到子宮腔內(nèi)有妊娠囊及胎心搏動則為臨床妊娠。

1.3 觀察指標

(1)促排卵效果，包括成熟卵泡數(shù)、單卵泡發(fā)生率、周期排卵率、排卵率、妊娠率、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)發(fā)生率及早期流產(chǎn)率。(2)比較兩組患者卵泡期、注射HCG日及黃體期的子宮內(nèi)膜厚度。(3)抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，離心分離血清，冷凍保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清內(nèi)臟脂肪素、MCP-1水平；采用化學發(fā)光法檢測睪酮(T)、黃體生成素(LH)/促卵泡刺激素(FSH)水平。采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5；計算體重指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高2。(4)記錄治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者促排卵效果比較

LE組患者成熟卵泡數(shù)、OHSS發(fā)生率及早期流產(chǎn)率明顯低于CC組，單卵泡發(fā)生率明顯高于CC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者周期排卵率、排卵率和妊娠率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者促排卵效果比較

2.2 兩組患者不同時期子宮內(nèi)膜厚度比較

LE組患者卵泡期和黃體期子宮內(nèi)膜厚度明顯大于CC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時期子宮內(nèi)膜厚度比較

2.3 兩組患者治療前后血清內(nèi)臟脂肪素、MCP-1水平比較

治療前，兩組患者血清內(nèi)臟脂肪素、MCP-1水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，LE組患者血清內(nèi)臟脂肪素明顯高于CC組，MCP-1水平明顯低于CC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清內(nèi)臟脂肪素、MCP-1水平比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與CC組比較，▲P<0.05

Note: vs. before treatment,△P<0.05; vs. the CC group,▲P<0.05

2.4 兩組患者治療前后性激素、HOMA-IR及BMI水平比較

治療前，兩組患者T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后LE組患者T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平明顯低于CC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后性激素、HOMA-IR及BMI水平比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與CC組比較，▲P<0.05

Note: vs. before treatment,△P<0.05; vs. the CC group,▲P<0.05

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

CC組患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛2例，惡心1例，不良反應發(fā)生率為6.00%；LE組患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛1例，惡心1例，不良反應發(fā)生率為4.00%。兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

PCOS在育齡期女性中發(fā)病率可達5%～10%，其中因無卵導致不孕的比例可達70%，嚴重影響患者心理和生理健康[6]。因此，促排卵治療是臨床治療該病的重要手段。CC是臨床常用的促排卵藥物，屬雌激素受體拮抗劑，可競爭性結(jié)合垂體內(nèi)源性雌激素受體，抑制雌激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，增加LH和FSH的分泌，促進卵泡生長發(fā)育。但近年來有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CC的抗雌激素作用還會影響子宮內(nèi)膜生長及宮頸黏液分泌，可出現(xiàn)多胎妊娠及OHSS等不良后果，且部分患者有耐受現(xiàn)象[7]。LE的作用機制與CC不同，其通過降低外周雌激素，解除雌激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，且增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌，促進卵泡生長發(fā)育；還能抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，提高卵巢中局部雄激素水平，刺激胰島素樣生長因子及內(nèi)分泌、旁分泌因子，提高卵泡對促卵泡激素的敏感性，協(xié)同促進卵泡生長發(fā)育[8]。因LE不會抑制下丘腦雌激素受體，不干擾內(nèi)源性雌激素負反饋，故不會明顯升高LH和FSH水平，不影響多數(shù)卵泡發(fā)育所需要的FSH閾值，可確保主導卵泡的正常發(fā)育[9]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LE組患者成熟卵泡數(shù)、OHSS發(fā)生率和早期流產(chǎn)率明顯低于CC組，單卵泡發(fā)生率明顯高于CC組，與馮雪等[10]的相關(guān)報道一致。分析其原因，LE無拮抗雌激素作用，不影響宮頸及子宮內(nèi)膜雌激素受體，隨著卵泡生長發(fā)育，分泌的雌激素可作用于宮頸及子宮內(nèi)膜細胞，為精子順利通過宮頸黏液創(chuàng)造有利調(diào)節(jié)，可明顯減少成熟卵泡數(shù)，提高單卵泡發(fā)生率，減少多卵泡發(fā)育及OHSS的發(fā)生。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，LE組患者卵泡期和黃體期子宮內(nèi)膜厚度明顯大于CC組。這可能是因為LE半衰期僅為2 d，可防止過度刺激卵巢，確保排卵功能正常。焦守鳳等[11]的研究結(jié)果也證實LE對子宮內(nèi)膜容受性影響較小，安全性高，可降低胎兒致畸率。

已有大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及代謝性高胰島素血癥可能直接參與PCOS的發(fā)病環(huán)節(jié)，可抑制卵泡生長發(fā)育，導致排卵障礙，約50%～70%的PCOS患者存在IR[12-13]。以往研究通過構(gòu)建PCOS大鼠模型發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素可通過連接并激活胰島素受體，降低血漿葡萄糖及胰島素水平，增加胰島素敏感性，且與胰島素不具有競爭性抑制作用[14]。MCP-1是由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)κB通路產(chǎn)生的趨化因子，在炎癥因子刺激下可參與動脈粥樣硬化、IR及糖尿病等多種病理過程。近年來，有研究結(jié)果認為MCP-1可能與PCOS有關(guān)，其表達水平升高可促進巨噬細胞浸潤到脂肪組織、IR及與肥胖相關(guān)的肝臟脂肪變性，引起脂肪細胞代謝及內(nèi)分泌紊亂[15]。肥胖是PCOS患者的主要臨床癥狀之一，可導致IR及代謝性高胰島素血癥，更易出現(xiàn)排卵障礙[16]。因此，降低BMI也是治療PCOS的重要目標。本研究中，治療后，LE組患者血清內(nèi)臟脂肪素顯著高于CC組，MCP-1、T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平顯著低于CC組，表明采用LE治療可以有效糾正患者內(nèi)臟脂肪素、MCP-1及性激素水平，具有較好的減輕體質(zhì)量、抗IR作用，且具有較高的安全性。

綜上所述，LE可促進多囊卵巢綜合征患者內(nèi)臟脂肪素水平升高，抑制MCP-1分泌，是一種有效、安全的促排卵藥物，且具有較高的單卵泡發(fā)生率，可避免多胎妊娠及PCOS，改善子宮內(nèi)膜容受性。