氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展

王雪，趙小峪，周澤荃，邢夢(mèng)真，高云華，趙立春，張鎖慧

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530200；2.中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所化學(xué)轉(zhuǎn)換和功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100190)

黃褐斑也稱肝斑、蝴蝶斑，為不規(guī)則的、大小不一的黃褐色至灰棕色面部色素沉著，根據(jù)色素分布區(qū)域可將黃褐斑分為面部中央型、顴骨型、下頜型[1]，黃褐斑多發(fā)于中年女性，具有頑固性及復(fù)發(fā)性[2]。臨床醫(yī)生常使用伍氏燈(320～400 nm)協(xié)助確診黃褐斑的組織學(xué)類型：表皮型、真皮型及混合型。目前確切的黃褐斑發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)受黃褐斑影響的皮膚血管密度增加，表皮血管生成因子表達(dá)升高，這些因素可能在黃褐斑的形成過程中發(fā)揮重要作用[3-4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑的病因病機(jī)主要與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，肝氣郁結(jié)、脾氣虧虛、腎氣不足、氣滯血瘀為其發(fā)病的主要因素[5]，《中醫(yī)皮膚科常見病診療指南》對(duì)其也有相關(guān)辯證記載[6]。除此之外，遺傳[7-8]、紫外線照射[9-10]、激素水平[11]、口服避孕、光敏和類固醇類藥[12]及負(fù)面的精神因素[13]均是誘發(fā)和(或)加重黃褐斑的因素。

氫醌(對(duì)苯二酚)作為脫色劑一直是治療黃褐斑的一線藥物，4%氫醌、0.01%氟輕松和0.05%維A酸組成的三聯(lián)療法(triple combination cream，TCC)是目前唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療黃褐斑的含氫醌的藥物組合[14]。然而，藥物具有較多的不良反應(yīng)，比如氫醌的不良反應(yīng)包括接觸性刺激皮炎、皮膚永久性白斑及外源性黃疸等[15]；維A酸會(huì)導(dǎo)致皮膚敏感干燥；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引發(fā)面部萎縮、毛線血管擴(kuò)張、多毛癥等[16]，因此限制了TCC的使用不宜超過半年。2013年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)飛梭激光可用于治療黃褐斑，飛梭激光(1 550 nm)是目前市面上唯一通過FDA認(rèn)可，可用來治療黃褐斑的激光機(jī)種[17]。飛梭激光利用分段式治療理念，直接使皮膚產(chǎn)生微創(chuàng)傷口，通過皮膚自我修復(fù)功能能夠更有效地刺激真皮層膠原蛋白的增生，達(dá)到皮膚再生作用。不過也正因如此，飛梭激光在治療后會(huì)出現(xiàn)皮膚結(jié)痂、脫屑、斑駁的低色素沉著等現(xiàn)象[18]，且恢復(fù)期較長(zhǎng)，治療費(fèi)用昂貴，因此即便是依從性較高的患者也很難看到上述治療方案的效果。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TA)又名傳明酸，是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬于抗纖維蛋白溶解劑，通過抑制纖維蛋白的溶解發(fā)揮止血功效，經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于治療月經(jīng)過多和預(yù)防出血[19]，是唯一一個(gè)臨床應(yīng)用長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)仍被廣泛應(yīng)用的經(jīng)典止血藥。1979 年，二條貞子在使用氨甲環(huán)酸治療慢性蕁麻疹過程中，首次發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸能夠淡化患者的黃褐斑，經(jīng)研究表明氨甲環(huán)酸對(duì)于治療黃褐斑的治療效果及起效速度均優(yōu)于維生素C，由此氨甲環(huán)酸作為一種治療黃褐斑的新藥物引起了人們的重視[20]。氨甲環(huán)酸作為一種纖溶酶抑制劑，可能主要通過抑制纖溶酶-纖溶酶原途徑而發(fā)揮作用，花生四烯酸(AA)和α-黑素細(xì)胞刺激激素(α- MSH)隨著角質(zhì)細(xì)胞中纖溶酶的增加而增加，前列腺素(PG)作為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物能刺激黑素合成及黑素細(xì)胞刺激素的生成，因此通過抑制血纖維蛋白溶酶通路，氨甲環(huán)酸會(huì)減少黑色素的生成，從而達(dá)到淡化色斑的效果[21]。酪氨酸酶是黑色素形成的關(guān)鍵酶，氨甲環(huán)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與酪氨酸部分相似，故早期研究報(bào)道稱氨甲環(huán)酸治療黃褐斑也可能是通過與酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)，從而干擾酪氨酸酶對(duì)酪氨酸的催化作用，抑制黑色素的形成[22]。盡管目前氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機(jī)制尚未完全闡明。但由于氨甲環(huán)酸具有較好的療效及生物安全性，是目前治療黃褐斑的首選藥物，現(xiàn)已有多種給藥方式：口服給藥、注射給藥、局部外用給藥。因此，本文通過對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析(見表1)，綜述了氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑有效性領(lǐng)域中的研究進(jìn)展。

表1 氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

表1(續(xù))

1 口服給藥

氨甲環(huán)酸口服給藥劑型主要為片劑和膠囊劑，規(guī)格主要有3種：0.125、0.25和0.5 g[51]。治療黃褐斑的有效劑量為0.5～1.5 g·d-1[20]，研究表明延長(zhǎng)氨甲環(huán)酸給藥周期比增大氨甲環(huán)酸的給藥劑量能更有效地治療黃褐斑[52]。張凌等[23]隨機(jī)將142例黃褐斑患者分為兩組，評(píng)價(jià)氨甲環(huán)酸聯(lián)合化斑湯治療黃褐斑的臨床療效：對(duì)照組(0.2 g維生素C、0.1 g 維生素E，每天3次)；治療組口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天3次)、化斑湯(300 mL，飯后 1 h 溫服)。結(jié)果顯示治療組祛斑有效率顯著高于對(duì)照組(89.29% vs.24.67%，P<0.01)，兩組均未見明顯不良反應(yīng)。吳溯帆等[24]對(duì)256例黃褐斑患者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間、低劑量應(yīng)用氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)，服藥時(shí)間6～15個(gè)月，觀察服藥后的臨床效果、起效時(shí)間等。結(jié)果顯示35%的患者服藥后1個(gè)月色素開始淡化，65%的患者服藥后2個(gè)月色斑開始減輕，81%的患者在治療期間出現(xiàn)了不同程度的色斑減退，停藥后復(fù)發(fā)者僅占8.2%，由此可見長(zhǎng)期服用氨甲環(huán)酸可以有效治療黃褐斑。陳麗梅等[25]探討了微晶磨面聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效，治療組采用微晶磨面聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療，對(duì)照組采用單一口服氨甲環(huán)酸治療，所有患者每天服用兩次氨甲環(huán)酸片，每次0.25 g。隨訪6個(gè)月，治療組總有效率為86.67%，顯著高于對(duì)照組(71.43%，P<0.05)。呂永豐等[26]評(píng)價(jià)了口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑的療效，隨機(jī)將患者分為180例治療組和108例對(duì)照組。治療組口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)和維生素 C(0.1 g，每天3次)，對(duì)照組僅口服維生素C，2 組均聯(lián)合外用氫醌乳膏，療程 2 個(gè)月。治療組基本治愈率和總有效率分別為 35.00%和87.78%，均顯著高于對(duì)照組(22.22%和 64.81%，P<0.05)。NA等[27]評(píng)價(jià)了口服和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效，25例女性黃褐斑患者每次服用氨甲環(huán)酸2片，每天3次，并每天兩次局部涂抹氨甲環(huán)酸搽劑，8周為一療程。組織學(xué)分析檢測(cè)結(jié)果表明氨甲環(huán)酸不僅能減少表皮色素沉著，還可以修復(fù)黃褐斑引起的血管和肥大細(xì)胞數(shù)量增多等真皮層的變化。Wu等[28]征集了74名女性黃褐斑患者，開展了一項(xiàng)臨床祛斑研究，對(duì)口服氨甲環(huán)酸的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估?；颊呙刻靸纱巍⒚看慰诜?.25 g 氨甲環(huán)酸，對(duì)其隨訪半年以上。每4周拍攝一次照片，由2名獨(dú)立評(píng)估人員進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示，54%的患者反應(yīng)良好，31.1%的患者反應(yīng)一般，超過10%的患者反應(yīng)極好，復(fù)發(fā)17例(占比9.5%)。其中不良反應(yīng)主要為胃腸道不適(占比5.4%)和月經(jīng)減少(占比8.1%)。Cho等[29]征集51名黃褐斑患者，隨機(jī)分為兩組：口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療組與強(qiáng)脈沖光單一對(duì)照組?；颊咴谥委熎陂g及治療后的規(guī)定時(shí)間內(nèi)均要配合涂抹防曬霜，研究以改良黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(modified melasma area and severity index，mMASI)評(píng)分及照片為評(píng)估基準(zhǔn)。結(jié)果顯示治療組的平均mMASI評(píng)分由11.33±7.07降至6.21±5.04，對(duì)照組由11.70±6.72降至8.93±5.89，由此可見治療組的祛斑效果顯著高于對(duì)照組。Shin等[30]征集48名黃褐斑患者，并隨機(jī)分為兩組，進(jìn)行為期8周的研究，第一組接受激光治療聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸(0.25，每天3次)，第二組僅接受激光治療。兩組mMASI評(píng)分均顯著下降，但自第二周開始激光聯(lián)合口服藥物組降幅明顯高于激光組(37.8 vs.21.9，P=0.02)。Padhi等[31]考察40名黃褐斑患者，患者口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)聯(lián)合外用TCC三聯(lián)乳膏(B組)和單獨(dú)使用TCC(A組)進(jìn)行比較。結(jié)果表明在治療的第4和8周，兩個(gè)治療組mMASI數(shù)值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且沒有明顯的副作用反應(yīng)發(fā)生。Lee等[32]調(diào)研了2010年1月至2014年6月有關(guān)口服氨甲環(huán)酸療效的臨床病例報(bào)告，561名黃褐斑患者每天口服兩次氨甲環(huán)酸，每次0.25 g。治療2個(gè)月后，觀察黃褐斑部位的皮膚變白，89.7%的患者癥狀得到改善，10%不變，0.4%加重。Aaron等[33]分析了2009年8月1日至2011年3月31日在新加坡三級(jí)皮膚科中心招募的患有難治性黃褐斑患者的診治過程。在治療期間，患者口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)并外用局部聯(lián)合治療。隨訪長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，采用醫(yī)師全球評(píng)估(PGA)和黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(melasma area and severity index，MASI)評(píng)分共同進(jìn)行評(píng)估，并采用配對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)治療前后MASI評(píng)分的變化(統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為P<0.05)。結(jié)果表明在治療3.7±0.33個(gè)月后，經(jīng)氨甲環(huán)酸處理后的平均MASI評(píng)分(2.7±1.6)與治療前相比(8.8±4.2)，平均分?jǐn)?shù)提高了69%(P<0.01)。Eunice等[34]通過電話初步篩選了205名女性患者，經(jīng)后期篩檢最終將39名中重度黃褐斑患者隨機(jī)分為氨甲環(huán)酸組(21名)與安慰劑組(18名)。氨甲環(huán)酸組患者平均年齡為43.9歲，患齡13.4年；安慰劑組平均年齡為44.2歲，患齡12.3年。兩組患者每天分別口服氨甲環(huán)酸片(0.25 g，每天兩次)或安慰片，3個(gè)月為一療程，一個(gè)療程結(jié)束后需持續(xù)防曬3個(gè)月。結(jié)果表明在第3個(gè)月時(shí)，氨甲環(huán)酸組的mMASI評(píng)分下降了49%，而對(duì)照組下降了18%。重度黃褐斑患者較中度黃褐斑患者改善明顯。停止治療3個(gè)月后，氨甲環(huán)酸組的mMASI評(píng)分較基線治療組下降26%，而安慰劑組下降19%。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。祝飛等[35]將90例黃褐斑患者隨機(jī)分為口服氨甲環(huán)酸組(0.25 g，每天兩次)、藝霏滲透雪顏面膜外用組及口服氨甲環(huán)酸配合藝霏滲透雪顏面膜外用組。每組連續(xù)用藥3個(gè)月，用藥結(jié)束后復(fù)查凝血功能，隨訪3個(gè)月，結(jié)果顯示口服+外用組的祛斑效果明顯優(yōu)于口服、外用組，且復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)小。Donthula等[36]評(píng)估了口服氨甲環(huán)酸對(duì)難治性黃褐斑患者的臨床療效和免疫組織病理學(xué)的影響。30例難治性黃褐斑患者口服氨甲環(huán)酸(0.5 g，每天兩次)同時(shí)涂抹防曬霜，對(duì)于愿意接受皮膚活檢的患者，在治療前后均行2 mm穿刺針活檢，進(jìn)行組織病理學(xué)及免疫組化檢查。通過記錄mMASI和黃褐斑生活質(zhì)量(Melasma quality of life，MELASQOL)，并比較臨床、組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)參數(shù)，表明黃褐斑的改善與生活質(zhì)量呈良好的線性關(guān)系，口服氨甲環(huán)酸后表皮色素沉著減少，免疫組化染色減少。Mariana等[37]將平均年齡43.97歲的37名患者隨機(jī)分為兩組：氨甲環(huán)酸組(0.25 g，每天兩次)和對(duì)照組(安慰片，每天兩次)進(jìn)行為期12周的臨床觀察，通過照相、染色、MELASQOL、mMASI 4種評(píng)估方式進(jìn)行測(cè)評(píng)。結(jié)果顯示治療組患者黃褐斑改善率為50%，對(duì)照組僅為5.9%(P<0.005)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2 注射給藥

氨甲環(huán)酸注射液有 2 mL：0.1 g，2 mL：0.2 g，5 mL：0.25 g，5 mL：0.5 g，10 mL：1.0 g 5種規(guī)格。氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液有100 mL:氨甲環(huán)酸 0.5 g+Nacl 0.85 g，100 mL :氨甲環(huán)酸 1.0 g+NaCl 0.7 g 2種規(guī)格[51]。氨甲環(huán)酸屬于離子敏感型藥物，在實(shí)際生產(chǎn)中往往通過控制注射用水的電導(dǎo)率來減少氨甲環(huán)酸注射液的雜質(zhì)[53]。LEE等[38]召集100位韓國(guó)黃褐斑女患者評(píng)價(jià)局部皮膚內(nèi)注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的有效性和安全性。局部麻醉面部皮膚后，在黃褐斑病灶部位每隔 1 cm 處皮下注射 0.05 mL 4 mg·mL-1的氨甲環(huán)酸溶液，每周給藥 1 次，共12 周?；颊弑救藢?duì)結(jié)果滿意度的自評(píng)結(jié)果顯示65%患者認(rèn)為26%～50%面積的黃褐斑色素淡化，患者無明顯不良反應(yīng)，無須終止治療。Steiner等[39]比較了外用3%氨甲環(huán)酸 與皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1，0.05 mL)對(duì)18例黃褐斑患者的治療療效。A組每天兩次擦拭3% 氨甲環(huán)酸，B組每周注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)，共12周。結(jié)果表明兩組黃褐斑均有顯著改善，A組較B組有12.5%的改善，37.5%的A組患者認(rèn)為黃褐斑淡化良好，66.7%的B組患者認(rèn)為改善良好，兩種治療方法均有效，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Budamakuntla等[40]在一項(xiàng)前瞻性開放研究中，以1∶1的比例將60例黃褐斑患者分為局部注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)或微針注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)兩組進(jìn)行每月1次，共計(jì)6個(gè)月的治療，每隔1個(gè)月進(jìn)行一次MASI評(píng)分和患者整體評(píng)估。在第三次隨訪結(jié)束時(shí)，微量注射組的MASI評(píng)分提高了35.72%，相比之下，微針組的MASI評(píng)分提高了44.41%。兩組間平均MASI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微注射組有6例(26.09%)達(dá)到50%以上好轉(zhuǎn)，微針組12例(41.38%)。結(jié)果顯示，微針治療的患者比微量注射治療的患者有更好的改善，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳亭妍等[41]通過使用納米微針美容儀導(dǎo)入0.5%氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液，以觀察氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效。將60例黃褐斑患者隨機(jī)等分為生理鹽水組及0.5%氨甲環(huán)酸溶液組，受試者全臉濕敷給藥溶液，然后使用150 μm高的單晶硅微針美容儀逐點(diǎn)電動(dòng)垂直點(diǎn)刺皮膚表面，每點(diǎn)作用1 s，然后旁移，直至完成全臉導(dǎo)入，每次治療重復(fù)3次，每周1次，共8周。調(diào)查結(jié)果顯示經(jīng)納米微針導(dǎo)入0.5%氨甲環(huán)酸溶液，自第3次治療后起測(cè)得的黑素值皆與初次治療前的黑素值有顯著差異(P<0.05)，黑素值明顯降低，且志愿者對(duì)治療后皮膚狀態(tài)的滿意度評(píng)分與治療前相比有顯著差異(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。Sharma等[42]在2016年對(duì)100名黃褐斑患者(92名女性和8名男性)開展了一項(xiàng)調(diào)查研究，將患者隨機(jī)分成兩組。一組每天兩次，每次口服0.25 g氨甲環(huán)酸，另一組每4周皮內(nèi)注射4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸 ，治療時(shí)間為3個(gè)月。結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MASI平均：口服組77.96 vs.注射組79.00)。孫慧等[43]根據(jù)不同治療方案將94例黃褐斑患者分成兩組：對(duì)照組62例患者僅接受Q開關(guān)1 064 nm激光治療；觀察組32例先采用微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸治療4次，隨后行Q開光1 064 nm激光治療6次。治療6個(gè)月后進(jìn)行黃褐斑平均面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分，同時(shí)患者接受滿意度調(diào)查，記錄不良反應(yīng)，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示觀察組MASI評(píng)分由13.58±3.39降至8.79±1.69，有效率為96.88%；對(duì)照組MASI評(píng)分由13.89±3.23降到10.74±1.92，有效率為81.25%，兩組療效對(duì)比，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組。觀察組不良反應(yīng)顯著低于對(duì)照組，患者的滿意度高于對(duì)照組，微針聯(lián)合Q開關(guān)1 064 nm激光治療黃褐斑的應(yīng)用效果較好。Khurana等[44]將96例黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，32名患者在黃褐斑病灶部位每隔 1 cm 處皮下注射4 mg·mL-1的氨甲環(huán)酸溶液，每月一次，每次給藥劑量不超過8 mg。64名患者口服氨甲環(huán)酸片(0.25 g，每天兩次)，3個(gè)月為一個(gè)療程，研究以mMASI評(píng)分及照片為評(píng)估基準(zhǔn)。結(jié)果表明口服氨甲環(huán)酸治療效果優(yōu)于皮下注射，故可通過適當(dāng)提高氨甲環(huán)酸濃度或增大氨甲環(huán)酸注射量提高皮下注射法的治療療效。Nader等[45]對(duì)比了皮下注射氨甲環(huán)酸溶液與外用氫醌霜治療黃褐斑的療效，49名患者隨機(jī)分為A(24人)、B組(25人)，A組患者右臉微量注射4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸溶液，B組患者注射10 mg·mL-1氨甲環(huán)酸溶液，每月兩次；A、B組患者左側(cè)臉頰均涂抹4%氫醌霜，每天兩次，治療3個(gè)月。第12周MASI評(píng)分明顯下降，A、B兩組沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，A組患者滿意度高于B組。

3 外用給藥

Maeda等[54]對(duì)2%和3%氨甲環(huán)酸溶液治療豚鼠紫外線照射引起的色素沉積的療效進(jìn)行了研究，療效良好。上文提到的Steiner等[39]比較了局部涂抹3% 氨甲環(huán)酸和皮內(nèi)注射0.05 mL 4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸對(duì)18例黃褐斑患者的療效?；贛ASI和比色法評(píng)價(jià)兩種治療，結(jié)果表明兩種治療模式均能顯著改善黃褐斑，治療模式之間無差異。Kanechorn等[46]制備了5%氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體凝膠，通過臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其治療黃褐斑的療效進(jìn)行了研究，每天用藥兩次，3個(gè)月為一個(gè)療程。試驗(yàn)結(jié)果表明5%的氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體凝膠能夠有效地淡化色素沉積。Na等[41]評(píng)價(jià)了口服和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效，25例女性黃褐斑患者每日服用氨甲環(huán)酸片2片，每天3次，并每天2次局部涂抹氨甲環(huán)酸搽劑，8周為一療程。經(jīng)組織學(xué)分析檢測(cè)結(jié)果表明氨甲環(huán)酸不僅能減少表皮色素沉著，還可以修復(fù)黃褐斑引起的血管和肥大細(xì)胞數(shù)量增多等真皮層的變化。Ebrahimi等[55]研發(fā)了一款外用3% 氨甲環(huán)酸溶液，召集50名黃褐斑患者，將3%氨甲環(huán)酸溶液涂在患者的一側(cè)臉上，3%對(duì)苯二酚、2%維生素C和0.01%地塞米松溶液作為對(duì)照組涂在另一側(cè)臉頰，每天兩次，治療12周。結(jié)果顯示兩組患者的MASI評(píng)分均有顯著提高，且兩組間的差異不顯著。這些結(jié)果表明外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與外用對(duì)苯二酚/地塞米松治療黃褐斑一樣有效，且副作用小。Banihashemi等[48]提出了一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，比較外用5% 氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體與外用4%對(duì)苯二酚乳膏治療黃褐斑的臨床效果。30位女性參加了為期12周的臨床試驗(yàn)，患者每天兩次將5%的氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體和4%的對(duì)苯二酚乳膏涂抹于面部指定部位。12周后結(jié)果顯示兩組治療組的黃褐斑均較基線有明顯的臨床改善，且脂質(zhì)體氨甲環(huán)酸的下降幅度更大，但兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明氨甲環(huán)酸和對(duì)苯二酚外用乳膏治療黃褐斑療效相同。Kim等[49]使用2%氨甲環(huán)酸涂抹式乳液和2%氨甲環(huán)酸無紡布式面膜對(duì)黃褐斑患者分別進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，每周用藥3次，12周后mMASI評(píng)分顯著下降，結(jié)果證實(shí)了外用氨甲環(huán)酸具有較好的臨床療效且未發(fā)現(xiàn)副作用。氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑方面有著非常顯著的療效，越來越多學(xué)者研發(fā)氨甲環(huán)酸新型制劑。Machekposhti等[56]研制了新型氨甲環(huán)酸透皮貼片——聚合微針。經(jīng)FDA批準(zhǔn)、具有生物相容性的聚合物PVP與甲基丙烯酸二者通過原位聚合反應(yīng)形成高度為1 200 μm的載藥微針，每片微針載藥0.162 mg。該種給藥方式具有克服皮膚角質(zhì)層屏障作用，使氨甲環(huán)酸沉積在目標(biāo)皮層內(nèi)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)微針可避免與真皮層中神經(jīng)和血管接觸，提供了一種無痛、微創(chuàng)的給藥方式,經(jīng)急性皮膚毒性實(shí)驗(yàn)表明該微針無皮膚毒性反應(yīng)。Tawfic等[50]評(píng)估了單獨(dú)使用CO2激光與局部使用氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑的療效。30名患有兩側(cè)對(duì)稱黃褐斑的女性患者參與到一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，整個(gè)面部先接受低功率(12W)CO2激光治療，然后隨機(jī)選擇一側(cè)臉頰在療程結(jié)束后立即局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸溶液，或在激光治療前皮內(nèi)微注射氨甲環(huán)酸，每4到6周治療一次，為期5次，分別使用MASI評(píng)分、melanin index(MI)和erythema index(EI)進(jìn)行評(píng)估。治療后，面部?jī)蓚?cè)MASI評(píng)分顯著降低，但無顯著性差異。雖然兩組患者在改善方面沒有差異，但僅接受激光治療的患者對(duì)MASI評(píng)分的改善程度更好。MI、EI方面，激光聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸的改善程度高于單純接受激光。

4 討論與結(jié)語

黃褐斑是一種常見的色素沉積性疾病，發(fā)病人群多為中年女性，是臨床上常見且難以治愈的疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，患者易產(chǎn)生沮喪、抑郁等心理問題[57]。由于本病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但紫外線照射、激素水平及基因遺傳等因素已被報(bào)道是最有可能的誘病條件。研究證明即便是低劑量、短周期的給藥，氨甲環(huán)酸仍可達(dá)到較為理想的祛斑效果，氨甲環(huán)酸的祛斑臨床應(yīng)用也被肯定為是一種較為安全的治療選擇。盡管研究表明氨甲環(huán)酸不會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但患者在開始治療前仍應(yīng)仔細(xì)檢查禁忌證和危險(xiǎn)因素，且充分了解與治療相關(guān)的信息，并給予充分的咨詢。

臨床上，氨甲環(huán)酸主要有口服給藥、皮下注射及外用給藥這幾種方式用于治療黃褐斑。其中，口服給藥制劑用于治療黃褐斑的研究較為廣泛，也呈現(xiàn)出較好的祛斑效果，但是口服給藥劑量較大，可能會(huì)引起一些胃腸道的副作用。另外。Higashi[58]曾證實(shí)每天口服0.75～1.5 g 氨甲環(huán)酸的11名患者的黃褐斑的確得到改善，但這種改善在停止治療的1個(gè)月后往往會(huì)復(fù)發(fā)，因此口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的存在復(fù)發(fā)率。局部微量注射氨甲環(huán)酸除了引起局部短暫的不適及輕微風(fēng)團(tuán)外，暫無嚴(yán)重副作用發(fā)生，但根據(jù)調(diào)查結(jié)果可以明顯看到這些研究大多沒有設(shè)置對(duì)照組，且隨訪時(shí)間較短。外用給藥目前臨床上主要是結(jié)合皮下注射后涂抹以及制備氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體的方式進(jìn)行治療黃褐斑。此種局部給藥方式具有較高的生物安全性且方便患者使用。但是由于氨甲環(huán)酸親水性強(qiáng)，因此很難通過皮膚角質(zhì)層障礙，需要通過脂質(zhì)體等促滲技術(shù)對(duì)藥物進(jìn)行包裹從而促進(jìn)經(jīng)皮滲透性。如何在外用制劑中提高氨甲環(huán)酸的經(jīng)皮促滲性是值得研究的課題。近年來，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合微晶磨面/激光治療黃褐斑及微針局部注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，均已取得較好的療效。隨著黃褐斑患者的低齡化、普遍化，黃褐斑日漸成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界、美容界共同關(guān)注研究的熱點(diǎn)之一，臨床上對(duì)黃褐斑的治療仍具有挑戰(zhàn)性，方便、快捷的給藥方式顯得格為重要。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)氨甲環(huán)酸經(jīng)皮給藥制劑的研究較少，經(jīng)皮給藥制劑不僅能夠達(dá)到局部治療目的，提高療效，而且不良反應(yīng)少且操作簡(jiǎn)便，有望成為局部治療黃褐斑的首選制劑，應(yīng)用前景良好。