多共線產(chǎn)品無菌原料藥車間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及其驗(yàn)證實(shí)施

姜允菊

【摘 ?要】GMP在制藥領(lǐng)域中深入實(shí)施，規(guī)范各個(gè)制藥生產(chǎn)單位生產(chǎn)工作，重點(diǎn)完成質(zhì)量管理的任務(wù)，在管理制藥生產(chǎn)的活動(dòng)中除了完成日常性的質(zhì)量管理任務(wù)，還需做好風(fēng)險(xiǎn)控制。無菌制藥企業(yè)面臨的風(fēng)險(xiǎn)類型更加多樣化，其生產(chǎn)期間必須運(yùn)用大規(guī)模型設(shè)備，復(fù)雜的無菌工藝體系，無菌條件保障要求實(shí)現(xiàn)難度相對偏高。本文結(jié)合多共線型產(chǎn)品原料藥車間的情況，研究質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

【關(guān)鍵詞】多共線生產(chǎn);無菌制藥企業(yè);無菌原料藥車間;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

風(fēng)險(xiǎn)管理是企業(yè)現(xiàn)代管理體系中的重要項(xiàng)目，通過這項(xiàng)管理工作，有助于及時(shí)預(yù)警各類不同類別的而風(fēng)險(xiǎn)問題，減輕風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)象給企業(yè)與社會(huì)造成的損失。無菌制藥企業(yè)在落實(shí)質(zhì)量管理時(shí)，必須做好各個(gè)生產(chǎn)車間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控，在一些無菌制藥企業(yè)中，可能需要在單個(gè)車間中完成多種無菌原料藥的生產(chǎn)任務(wù)，必須要結(jié)合車間的這種情況，精細(xì)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作，高質(zhì)量完成多共線生產(chǎn)任務(wù)?，F(xiàn)分析無菌制藥企業(yè)的多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的相關(guān)問題。

1?多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的主要質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)主要是來自于藥品生產(chǎn)過程與藥品自身的質(zhì)量屬性，藥品自身質(zhì)量屬性包括毒性狀況、理化特征、適應(yīng)癥、配伍禁忌與不良反應(yīng)等;另一層面的風(fēng)險(xiǎn)為生產(chǎn)過程，具體有工藝技術(shù)、環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、物料與人員，形成交叉污染的基本要素為空氣轉(zhuǎn)移、機(jī)械轉(zhuǎn)移、清潔殘留與混淆。

設(shè)備設(shè)施屬于高風(fēng)險(xiǎn)因素，存在粒子污染問題，難以徹底清理設(shè)備，上一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)生的產(chǎn)品的殘留量超出限制，與下一生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的不同產(chǎn)品形成交叉污染的問題;設(shè)施設(shè)備還會(huì)產(chǎn)生微生物污染問題，同樣因?yàn)榍鍧嵲O(shè)備方面的問題，形成了污垢與污液的殘留，給微生物提供了良好的生長環(huán)境，在進(jìn)行下一種產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)將產(chǎn)生微生物污染的問題，此風(fēng)險(xiǎn)同樣屬于高風(fēng)險(xiǎn)。人員風(fēng)險(xiǎn)屬于中級風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行更換產(chǎn)品品種清場之后，有工作人員出現(xiàn)了違規(guī)的操作，更衣產(chǎn)生失誤，使不同品種的藥品隨之形成微生物或者交叉污染的情況。原輔料屬于高級風(fēng)險(xiǎn)因素，會(huì)造成微生物污染與粒子污染問題，在粒子污染中，有人員并未遵照要求與規(guī)定清除殘留物料以及剩余物料，最終導(dǎo)致混用、錯(cuò)用剩余物料以及殘留物，形成嚴(yán)重的交叉污染現(xiàn)象，在微生物污染中，未徹底清理所有的殘留物料，物料本身具有很差的抑菌控制效果，容易給微生物創(chuàng)造生長條件，污染產(chǎn)品。生產(chǎn)環(huán)境屬于高級風(fēng)險(xiǎn)因素，造成粒子污染時(shí)，主要因?yàn)檫^濾系統(tǒng)形成使用問題，自凈時(shí)間相對比較短，并沒有將處于空調(diào)中與車間生產(chǎn)環(huán)境中的殘留粒子及時(shí)消除，帶來交叉污染隱患，也會(huì)導(dǎo)致微生物未被及時(shí)清除，使微生物污染情況加重。工藝技術(shù)屬于高風(fēng)險(xiǎn)類因素，進(jìn)行分裝操作時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵，這些粉塵在生產(chǎn)工作開展前并未被徹底清除，導(dǎo)致污染問題被遺留到下一個(gè)環(huán)節(jié)中。

另外，還有一些中級風(fēng)險(xiǎn)因素，共線產(chǎn)品中存在一些毒性比較強(qiáng)，當(dāng)出現(xiàn)交叉污染的情況之后，被污染的產(chǎn)品將形成更高的毒性水平，實(shí)際應(yīng)用期間，出現(xiàn)毒性反應(yīng)，造成嚴(yán)重用藥安全事故;共線產(chǎn)品中還有會(huì)帶來不良反應(yīng)的藥品，當(dāng)產(chǎn)生交叉污染時(shí)，被污染的產(chǎn)品將在臨床使用過程中形成一些新的不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)情況加重。

2多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及其驗(yàn)證實(shí)施

通過清潔方法實(shí)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制目標(biāo)。

2.1 建立清潔方法

相對于制劑產(chǎn)品，原料藥設(shè)備中，直接與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面積一般更大，從而對于清潔程序的設(shè)計(jì)要求也更高。生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式可根據(jù)設(shè)備的自動(dòng)化程度分為手工清潔、自動(dòng)在線清潔和半自動(dòng)清潔?？砍Ｒ?guī)的CIP系統(tǒng)往往無法做到完全清洗，且CIP系統(tǒng)對于原料設(shè)備內(nèi)表面的每一處的沖洗力度是均勻的，而生產(chǎn)后的物料殘留是不均勻分布的，如按照平均沖洗力設(shè)計(jì)，則可能清洗力度不夠，如按照最大殘留處設(shè)計(jì)，則有可能在清洗過程中產(chǎn)生不必要的浪費(fèi)。所以，以人工清洗結(jié)合在線清洗，通常是比較有效的清潔方式。

2.2 清潔方法應(yīng)用要點(diǎn)與驗(yàn)證情況

建立清潔方法時(shí)，首先應(yīng)考慮采用的清潔劑多共線產(chǎn)品無菌原料藥車間的產(chǎn)品水溶性均較好，采用注射用水作為主要的清潔劑是合理的選擇。通常而言，在無菌原料藥的清潔過程中，應(yīng)首先考慮選擇生產(chǎn)工藝中使用的溶劑作為清潔劑，這樣可以避免在清洗過程中引入額外的物質(zhì)，清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。對于水溶性產(chǎn)品生產(chǎn)過程而言，最后使用水作為最終清潔劑是比較常見的。而在非水工藝體系需要考慮選用別的清潔劑，或在清潔過后進(jìn)行系統(tǒng)脫水。具體的清洗方法需要結(jié)合生產(chǎn)工藝確定，對于無菌原料藥車間，反應(yīng)罐體為不銹鋼壓力容器，帶有攪拌，考慮到產(chǎn)品的水溶性較好，采用熱注射用水?dāng)嚢杞?，可以有效地對整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行清洗。而對于離心機(jī)，單錐干燥器等設(shè)備，則?CIP 往往就足以有效地對設(shè)備內(nèi)表面進(jìn)行清洗。通常對于多產(chǎn)品共線的無菌原料藥車間而言，僅設(shè)備可以通過清洗達(dá)到共用，其余如濾紙（板框過濾器使用）、過濾器（包括除菌過濾器和設(shè)備呼吸器所用的過濾器）、濾網(wǎng)（離心機(jī)使用）等，應(yīng)在更換生產(chǎn)品種時(shí)予以更換。

由于需要的檢測限度與常規(guī)的含量或有關(guān)物質(zhì)的檢測限度差異較大，需在取樣前確認(rèn)其最小檢測限度，并在檢測濃度附近確認(rèn)該方法的線性，通常檢測方法應(yīng)在殘留限度計(jì)算值1/10的檢測限度，并維持良好的線性。若不是直接引用藥品的含量方法，則還需要對其專屬性、精密度、穩(wěn)定性、系統(tǒng)適應(yīng)性等進(jìn)行詳細(xì)的方法開發(fā)和方法學(xué)驗(yàn)證。在確認(rèn)檢驗(yàn)方法有效后，最重要的是對于回收率的確認(rèn)，具體方法為準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的表面以記號筆標(biāo)出100mm記號筆標(biāo)出與的區(qū)域5塊，在每塊區(qū)域內(nèi)均勻滴加1mL1塊區(qū)域內(nèi)均勻滴加規(guī)異戊巴比妥鈉試液，自然風(fēng)干，使單位面積的物質(zhì)量約為1×10-6g/cm2。然后按照實(shí)際取樣方法對5個(gè)方塊進(jìn)行取樣，棉簽放入試管，以10mL流動(dòng)相溶出，5次檢驗(yàn)中最低的回收率應(yīng)大于50%，且結(jié)果間的RSD%小于20%方可認(rèn)為取樣方法是有效的。如果回收率偏低，則應(yīng)考慮在擦拭過程中增加溶劑;如果RSD%偏大，則應(yīng)對人員的取樣動(dòng)作予以培訓(xùn)。

對于無菌原料藥車間而言，大批量生產(chǎn)的情況下一般采用半自動(dòng)清洗法，清潔驗(yàn)證取樣也多為人工取樣，人員引起的誤差較大是當(dāng)前清潔驗(yàn)證容易引起失效的主要原因之一。通過失效樹分析可以回溯清潔驗(yàn)證失敗的可能原因。故應(yīng)針對產(chǎn)品的特性和車間實(shí)際的設(shè)備情況，認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估后制定詳細(xì)的驗(yàn)證計(jì)劃，以確保清潔驗(yàn)證的有效性。

3?結(jié)束語

本文結(jié)合多產(chǎn)品共線型無菌原料藥生產(chǎn)線的基本情況，發(fā)現(xiàn)主要的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問題為微生物風(fēng)險(xiǎn)與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，需識別風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行質(zhì)量控制污染，保障最終生產(chǎn)出的無菌原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，通過強(qiáng)有力的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控措施，提升共線生產(chǎn)活動(dòng)的可行性，控制高風(fēng)險(xiǎn)問題，逐步降低風(fēng)險(xiǎn)，解決潛在風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)象，以此來實(shí)現(xiàn)對最終產(chǎn)品質(zhì)量的切實(shí)保障。無菌企業(yè)還需繼續(xù)把握各個(gè)生產(chǎn)車間的情況，強(qiáng)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制工作。

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