PLR與急性冠狀動脈綜合征病變嚴重程度及預后關系的Meta分析

劉曉川　于海初　孫桂霞　褚現(xiàn)明　郝教珍　胡昌燦

[摘要]目的 通過Meta分析的方法，探討血小板/淋巴細胞比值（PLR）與急性冠狀動脈綜合征（ACS）病變嚴重程度及預后之間的關系。方法 以“急性冠狀動脈綜合征”、“血小板/淋巴細胞比值”、“acute coronary syndrome”、“platelet-to-lymphocyte ratio”等為關鍵詞，檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網等數(shù)據(jù)庫建庫至2019年7月公開發(fā)表的相關中英文文獻。經篩選文獻、質量評估、提取資料后進行Meta分析，探討PLR與ACS的相關性。結果 共納入16項研究15 016例ACS病人。應用SYNTAX評分系統(tǒng)將病人分為病變嚴重組及病變非嚴重組，Meta分析顯示，病變嚴重組的PLR明顯高于非嚴重組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。關于PLR與ACS預后關系的Meta分析顯示，PLR高的病人住院期間發(fā)生死亡事件（風險比（RR）=2.26，P<0.01）及主要不良心血管事件（MACE）（RR=2.33，P<0.01）的風險明顯高于PLR低的病人;長期隨訪顯示，PLR高的病人發(fā)生死亡事件（RR=2.14，P<0.01）及MACE （RR=1.68，P<0.01）的風險也明顯高于PLR低的病人。結論 PLR較高的ACS病人病變較嚴重，預后較差，PLR值對臨床ACS病變嚴重程度及預后判斷有一定的參考價值。

[關鍵詞] 急性冠狀動脈綜合征;血小板計數(shù);淋巴細胞;Meta分析

[中圖分類號] R542.2[文獻標志碼] A[文章編號] 2096-5532（2020）04-0444-07

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.079

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200417.0959.015.html;2020-04-18 15：55

RELATIONSHIP BETWEEN PLATELET-TO-LYMPHOCYTE RATIO AND THE SEVERITY AND PROGNOSIS OF ACUTE CORONARY SYNDROME： A META-ANALYSIS

LIU Xiaochuan， YU Haichu， SUN Guixia， CHU Xianming， HAO Jiaozhen， HU Changcan

（Department of Cardiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To explore the relationship between platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） and the severity and prognosis of acute coronary syndrome （ACS） by a Meta-analysis. Methods Databases such as PubMed， the Cochrane Library， and CNKI were searched for relevant Chinese or English articles published up to July 2019 with the Chinese or English key words of “acute coronary syndrome” and “platelet-to-lymphocyte ratio”. After screening the literature， assessing literatures quality， and extracting the data， the Meta-analysis was performed to identify the relationship between PLR and ACS. Results A total of 16 studies were included， involving 15 016 ACS patients. The patients were divided into severe group and non-severe group by the SYNTAX score. The Meta-analysis showed that PLR in the severe group was significantly higher than that in the non-severe group （P=0.003）. The patients with high PLR had significantly higher risks of mortalities （risk ratio （RR）=2.26，P<0.01） and major adverse cardiovascular events （MACE） （RR=2.33，P<0.01） during hospitalization than those with low PLR. In long-term follow-up， the risks of mortalities （RR=2.14，P<0.01） and MACE （RR=1.68，P<0.01） were also significantly higher in the patients with high PLR than in those with low PLR. Conclusion ACS patients with high PLR have more serious lesions and a worse prognosis. PLR may be an indicator for the severity and prognosis of ACS.

[KEY WORDS] acute coronary syndrome; platelet count; lymphocytes; Meta-analysis

急性冠狀動脈綜合征（ACS）為一組發(fā)病率及死亡率均較高的臨床綜合征，其發(fā)病機制為冠狀動脈內粥樣硬化斑塊的形成并繼發(fā)斑塊破裂或侵襲，造成血栓形成，從而引起相應冠狀動脈管腔急劇減小或閉塞。已有研究表明，血小板和淋巴細胞的激活在ACS的發(fā)病過程中起到重要作用，前者主要是參與凝血酶的激活及血栓的形成，后者則通過釋放多種炎性因子促進血管炎癥反應、參與心肌再灌注損傷[1]?；罨难“蹇梢源碳绕ぜ毎桶准毎裳仔晕镔|，引起單核細胞黏附和遷移，進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[2-3]。相關研究顯示，淋巴細胞是動脈粥樣硬化過程中慢性炎癥的重要組成部分，可以降低ACS發(fā)病期間缺血和再灌注心肌損傷的速率[4-5]。另一方面，血小板和淋巴細胞也可以通過直接結合或借助細胞因子相互作用，影響病變血管的進展[6]。血小板/淋巴細胞比值（PLR）為血小板和淋巴細胞計數(shù)的整合，被認為是ACS的一種潛在炎性標志物，近年來受到越來越多的關注。既往研究表明，PLR對于ACS病變的嚴重程度及預后有較強的預測作用[7-10]。然而，仍然存在多種因素影響著研究結果。本文應用Meta分析方法系統(tǒng)評價PLR與ACS的關系，為臨床ACS疾病嚴重程度及預后的判斷提供一定依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的有關PLR與ACS及其各種亞型關系的中英文文獻，檢索時間自建庫至2019年7月。英文數(shù)據(jù)庫的檢索關鍵詞為“acute coronary syndrome”，“ST elevation myocardial infarction”，“non-ST elevated myocardial infarction”，“unstable angina”，“platelet-to-lymphocyte ratio”;中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“急性冠狀動脈綜合征”、“ST段抬高型心肌梗死”、“非ST段抬高型心肌梗死”、“不穩(wěn)定性心絞痛”、“血小板/淋巴細胞比值”。同時，手工納入入選文獻的參考文獻。

1.2 文獻的納入及排除標準

納入標準：①國內外研究的全文發(fā)表或學位論文數(shù)據(jù)庫收錄論文，語言限制為中文及英文;②研究內容為PLR與ACS疾病嚴重程度或預后的關系;③ACS預后情況應以死亡事件或主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生作為觀察結局;④PLR與ACS疾病嚴重程度關系的研究需以SYNTAX評分作為評價標準;⑤PLR與ACS預后關系的研究需根據(jù)PLR值高低進行分組。排除標準：①綜述、病例報告、個案或非臨床研究;②無法獲得充分的原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整;③未給予研究對象明確的疾病診斷;④未排除其他影響PLR結果的危險因素。

1.3 文獻的篩選及資料提取

由2名研究人員獨立進行文獻的檢索及全文閱讀，根據(jù)納入及排除標準進行選擇。將兩者的結果進行交叉比對，若出現(xiàn)分歧，則由第3名研究人員共同討論決定。根據(jù)Newcastle-Ottawa量表（NOS）對研究文獻進行質量評估[11]。NOS的評價標準共包括3個部分，研究對象的選擇、組間可比性、結局因素測量，分為8個條目共計9分，經評估后評分≥7分說明文獻質量較好。提取的資料包括文章名稱、第一作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本數(shù)大小、PLR數(shù)值資料、預后結果等。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用Rev Man 5.3版、Stata 14.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用I2檢驗確定研究間的異質性，若I2<50%，認為各項研究之間為同質，采用固定效應模型進行分析;若I2≥50%，認為各項研究之間存在異質性，采用隨機效應模型對納入資料進行分析。在研究PLR與ACS病變嚴重程度的關系中，PLR為計量資料，采用加權均數(shù)差（MD）作為分析統(tǒng)計量。在研究PLR與ACS預后的關系時，不同PLR組的預后情況為計數(shù)資料，采用相對危險度（RR）作為分析效應量。Meta分析時以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，發(fā)表偏倚分析及回歸分析時以P<0.1為存在潛在發(fā)表偏倚或某因素可能為異質性來源。采用Egger檢驗、漏斗圖法對納入研究進行發(fā)表偏倚分析，采用逐一剔除納入文獻資料后再Meta分析的方法進行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究文獻的基本情況

按照檢索策略及手工納入文獻參考文獻的原則進行文獻初步檢索，共得到文獻294篇，按納入及排除標準進行文獻的篩選，并通過NOS量表對文獻進行質量評估，最終納入文獻16篇[10，12-26]，共包含15 016例ACS病人（圖1）。

其中有3篇文獻涉及PLR與ACS嚴重程度的關系，有15篇文獻涉及PLR與ACS預后的關系。對納入的文獻進行質量評價，其中最高為9分，最低為7分，說明納入分析的文獻質量較高。納入文獻的基本信息及質量評分結果見表1。

2.2 PLR與ACS病變嚴重程度及預后關系納入文獻情況

提取納入文獻中關于PLR與ACS病變嚴重程度關系的文獻研究結果，包括分組及其標準、病人例數(shù)、PLR值等資料，見表2。提取納入文獻中關于PLR與ACS預后的研究結果，包括不同分組PLR值、住院期間及長期隨訪MACE發(fā)生率以及死亡事件發(fā)生率等資料，見表3。在進行Meta分析時，將二等分、三等分或四等分的低、低中PLR組定義為低PLR組，其余組定義為高PLR組。

2.3 PLR與ACS病變嚴重程度的Meta分析

納入文獻中共有3項研究分析了PLR與ACS病變嚴重程度之間的關系。對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示各項研究之間存在異質性（Chi2=24.45，df=2，P<0.01，I2=91%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，病變嚴重組的PLR值明顯高于病變非嚴重組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=43.26，95%CI=14.62～71.90，P=0.003）。見圖2。

2.4 PLR與ACS預后的Meta分析

2.4.1 住院期間死亡事件發(fā)生率 共有11項研究分析PLR與ACS病人住院期間發(fā)生死亡事件風險之間的關系。對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示各項研究之間同質性較好（Chi2=15.22，df=10，P=0.12，I2=34%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明，與低PLR組相比，高PLR組病人住院期間發(fā)生死亡事件的風險較高（RR=2.26，95%CI=1.87～2.75，P<0.01）。見圖3。

2.4.2 長期隨訪死亡事件發(fā)生率 共有8項研究分析PLR與ACS病人長期隨訪發(fā)生死亡事件風險之間的關系。對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示各項研究之間存在異質性（Chi2=45.59，df=7，P<0.01，I2=85%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，與低PLR組相比，高PLR組病人長期隨訪期間發(fā)生死亡事件風險較高（RR=2.14，95%CI=1.54～2.96，P<0.01）。見圖4。

2.4.3 住院期間MACE事件發(fā)生率 共有8項研究分析PLR與ACS病人住院期間發(fā)生MACE事件風險之間的關系。對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示各項研究之間存在異質性（Chi2=31.76，df=7，P<0.01，I2=78%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析表明，與低PLR組相比較，高PLR組病人住院期間發(fā)生MACE事件風險較高（RR=2.33，95%CI=1.73～3.14，P<0.01）。見圖5。

2.4.4 長期隨訪MACE事件發(fā)生率 共有5項研究分析PLR與ACS病人長期隨訪發(fā)生MACE事件風險之間的關系。對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示各項研究之間存在異質性（Chi2=24.98，df=4，P<0.01，I2=84%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，與低PLR組相比，高PLR組病人長期隨訪期間發(fā)生MACE事件的風險較高（RR=1.68，95%CI=1.29～2.19，P<0.01）。見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚分析

PLR與ACS嚴重程度關系的研究由于納入文獻數(shù)量較少，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。其余研究采用Egger檢驗、漏斗圖法進行發(fā)表偏倚分析，結果表明PLR與ACS住院期間死亡事件（P=0.709）、MACE事件（P=0.112）發(fā)生風險關系的研究無發(fā)表偏倚，而PLR與ACS長期隨訪死亡事件（P=0.029）、MACE事件（P=0.07）發(fā)生風險關系的研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。其中PLR與ACS住院期間死亡事件發(fā)生風險關系在漏斗圖中基本對稱。見圖7。

2.6 亞組分析及異質性分析

根據(jù)疾病診斷亞型的不同將ACS分為單純STEMI組和非單純STEMI組進行PLR與預后關系的Meta分析，單純STEMI組各結果分別為住院期間死亡事件（RR=1.89，95%CI=1.29～2.77，P<0.01）、長期隨訪期間死亡事件（RR=2.13，95%CI=1.39～3.27，P<0.01）、住院期間的MACE（RR=1.99，95%CI=1.40～2.83，P<0.01）、長期隨訪期間MACE（RR=2.90，95%CI=1.67～5.05，P<0.01）;非單純STEMI組中各結果分別為住院期間死亡事件（RR=2.86，95%CI=2.13～3.85，P<0.01）、長期隨訪期間死亡事件（RR=2.15，95%CI=1.69～2.72，P<0.01）、住院期間的MACE（RR=3.22，95%CI=1.86～5.57，P<0.01）、長期隨訪期間的MACE（RR=1.55，95%CI=1.21～1.97，P<0.01）。此結果表明，不同診斷亞型病人PLR較高者發(fā)生死亡及MACE事件風險均較高。其中PLR與長期隨訪死亡事件發(fā)生風險關系的研究經分組后I2值有所下降，提示疾病診斷分型可能為異質性的一種潛在來源。

為尋找PLR與ACS預后關系的各項研究其他異質性來源，根據(jù)文獻發(fā)表國家（亞洲與非亞洲）、病人年齡（≤60歲與>60歲）、隨訪時間（≤1年與>1年）、樣本數(shù)量（≤500例與>500例）等的不同進行Meta回歸分析。結果表明，樣本納入數(shù)量（Coef=-0.637，P=0.005）與發(fā)表國家（Coef=-0.556，P=0.076）可能是住院期間MACE事件發(fā)生風險納入研究的潛在異質性來源，但并不是其他研究的異質性來源。另外，病人年齡與隨訪時間不是研究間異質性的來源。

2.7 敏感性分析

敏感性分析采用逐一剔除納入文獻后再進行Meta分析的方法，結果表明納入的各項研究對結果無明顯影響，其中PLR與ACS住院期間發(fā)生死亡事件風險關系的敏感性見圖8。

3 討論

近年來，ACS的發(fā)病率逐漸增高，并嚴重危及病人的生命。由血小板計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)衍生的PLR是一種新型反映機體內炎癥及血栓狀態(tài)的指標。血小板的活化（包括其黏附和聚集的過程）在ACS的病理生理過程中起著重要的作用。血小板通過分泌促炎性因子和細胞因子參與血管炎癥的過程，并可被血管壁細胞所釋放的物質進一步激活，這種相互作用的反饋回路調節(jié)失衡則會導致疾病進展[27]。研究表明，血小板計數(shù)的增加預示著發(fā)生急性心肌梗死風險的增加，ACS病人血小板計數(shù)的增加預示著短期或長期死亡風險的增加[28-29]。ACS的發(fā)病過程中除了血小板的活性增加外，炎癥反應也同樣參與其中，包括動脈粥樣斑塊的形成、失穩(wěn)及破裂等[30]。白細胞計數(shù)是炎癥診治及檢測的重要指標，其各種亞型參與了ACS發(fā)生的過程，在臨床心血管病的診療中已有廣泛的應用。有研究發(fā)現(xiàn)，ACS病人發(fā)病過程處于應激狀態(tài)，可刺激機體下丘腦功能亢進，進一步刺激靶腺器官分泌類固醇激素增加，使得淋巴細胞計數(shù)進一步減少[31]。PLR值同時包含了血小板計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)的信息，其變化可以反映體內血小板與淋巴細胞水平的平衡狀態(tài)以及全身炎癥情況，較單一的指標更能反映ACS的疾病情況。此外，由于PLR是兩種常規(guī)細胞計數(shù)的比值，能有效減少系統(tǒng)誤差和偶然極端值的出現(xiàn)，使其具有更好的統(tǒng)計學效力，穩(wěn)定性優(yōu)于單一指標。因此，PLR在ACS中的應用備受關注，其數(shù)值高低與ACS中SYNTAX評分、Gensini評分、Grace評分及無復流現(xiàn)象的出現(xiàn)等呈正相關[32-35]。邵學明等[36]研究顯示，ACS病人PLR與Gensini評分呈顯著正相關。ACET等[32]的研究則分析了ACS病人PLR值與Grace評分之間的相關性，結果表明兩者呈顯著正相關性。YILDIZ 等[34]研究顯示，PLR為PCI術后STEMI病人無復流現(xiàn)象的獨立預測因子，其靈敏度和特異度分別為75%和71%。以上研究結果均表明PLR在判斷ACS疾病嚴重程度中具有臨床應用價值，為PLR臨床應用提供了依據(jù)。

本文Meta分析通過對國內外相關研究進行篩選及綜合評定，共納入16項研究，包括10篇英文文獻和6篇中文文獻。本文結果表明，ACS病變嚴重組的PLR值高于病變非嚴重組，差異有統(tǒng)計學意義;較高PLR值的病人在住院期間發(fā)生死亡事件以及MACE事件的風險較低PLR病人分別高出2.26和2.33倍;另外，較高PLR值病人在長期隨訪過程中發(fā)生死亡事件及MACE事件的風險較低PLR病人分別高出2.14和1.68倍。發(fā)表偏倚分析結果表明，PLR與ACS長期隨訪死亡事件、MACE事件發(fā)生風險關系的研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚，主要原因是由于本Meta分析針對的是觀察性研究，所收集的資料為已發(fā)表的文獻，其中多為陽性結果，對灰色文獻的收集相對較少，因此可能會漏掉陰性結果的研究。其次，本研究納入文獻限制語言為中文與英文，因此可能會導致因其他語言的缺失所引起的發(fā)表偏倚。敏感性分析結果表明，納入的研究中無明顯影響結果的研究，說明本文Meta分析的結果較為穩(wěn)定可靠。根據(jù)亞組分析和Meta回歸分析的結果對研究間異質性的來源進行探討，首先是樣本的異質性，包括不同地域人群血液學狀態(tài)存在差異、納入研究樣本數(shù)量的差異、各項研究中納入人群疾病亞型未能完全統(tǒng)一等方面;其次各項研究之間可能存在其他未知的混雜因素影響異質性，如病人是否接受過治療干預，但由于資料不完全等原因，無法發(fā)現(xiàn)所有的異質性來源。

本研究的優(yōu)勢在于同時納入國內外關于PLR與ACS嚴重程度和預后關系的相關研究，并對其進行Meta分析，擴大了國內人群樣本，增加了結果準確性。本文Meta分析結果表明，PLR值高的病人疾病程度相對嚴重，且預后較差。本研究仍存在一定局限性。①由于納入研究的文獻數(shù)量不足，未能將ACS的3種不同疾病亞型分別進行Meta分析，使得研究間異質性較大。②在數(shù)據(jù)處理方面，由于高低PLR的分組臨界值不同，可能會增加錯誤分類風險。且由于無法獲得各項研究的原始數(shù)據(jù)，從而未能得到預測ACS病人發(fā)生不良預后的PLR具體范圍值。③納入研究中評價病變嚴重程度采用的是SYNTAX評分，關于PLR與Grace評分、Gensini評分之間的關系未得到充分的研究，故PLR與疾病的嚴重程度關系仍需進一步探討。

綜上所述，PLR可一定程度上預測ACS病人的病變嚴重程度及預后，在ACS發(fā)生發(fā)展過程中監(jiān)測PLR值的變化具有重要的意義，可為臨床診斷及治療提供參考。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

[收稿日期]2019-09-01; [修訂日期]2020-03-20

[基金項目]山東省高等學校科技計劃項目（J18KA285）

[第一作者]劉曉川（1994-），男，碩士研究生。

[通信作者]于海初（1967-），男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導師。E-mail：haichuyu@163.com。