血清指標(biāo)對卵巢惡性腫瘤早期診斷價值的研究進展

王志敏 劉志強 郭慶枝 孫莉 石洪堂

[摘要]在肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種實體惡性腫瘤方面，血清糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）、血小板與淋巴細胞的比值（PLR）和中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）已被廣泛研究，其價值已被大量研究所證實，但在卵巢惡性腫瘤方面的研究較少?，F(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)血清CA125、HE4、PLR和NLR對卵巢惡性腫瘤的早期診斷有一定的價值，但尚無統(tǒng)一認識。到目前為止，關(guān)于卵巢惡性腫瘤的早期診斷仍未有公認的敏感指標(biāo)，本綜述的目的是對現(xiàn)有的證據(jù)進行總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]卵巢惡性腫瘤;糖類抗原125;人附睪蛋白4;血小板與淋巴細胞的比值;中性粒細胞與淋巴細胞的比值

[中圖分類號] R737.31? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（b）-0030-04

Advances in the value of serum index in early diagnosis of ovarian malignant tumor

WANG Zhi-min? ?LIU Zhi-qiang▲? ?GUO Qing-zhi? ?SUN Li? ?SHI Hong-tang

Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Shandong Province， Binzhou? ?256600， China

[Abstract] For lung cancer， breast cancer， liver cancer， colorectal cancer， pancreatic cancer and many other solid malignancies， serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， human epididymal protein 4 （HE4）， ratio of platelets to lymphocytes （PLR）， and the ratio of neutrophil to lymphocytes （NLR） have been widely studied， and their value have been confirmed by a large number of studies， but there have been few studies on ovarian malignancies. Existing studies have found that serum CA125， HE4， PLR and NLR have certain value in the early diagnosis of ovarian malignant tumors， but there is no unified understanding. So far， there is no accepted sensitive indicator for the early diagnosis of ovarian malignancies. The purpose of this review is to summarize the available evidence.

[Key words] Ovarian malignant tumor; Carbohydrate antigen 125; Human epididymal protein 4; Ratio of platelets to lymphocytes; Ratio of neutrophils to lymphocytes

在婦科惡性腫瘤中，除子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌外，卵巢惡性腫瘤（ovarian malignancy）是第三大常見惡性腫瘤，仍然是女性死于婦科惡性腫瘤的主要原因，居女性癌癥死亡原因的第五位[1]。2012年，全球新發(fā)病例238 700例，死亡151 900例;2015年，我國新發(fā)52 100例，死亡22 500例;2017年，美國新發(fā)22 440例，死亡14 080例[2]。卵巢惡性腫瘤早期常無明顯的癥狀，發(fā)現(xiàn)時多已屬于晚期，5年生存率僅為20%～30%[3]。除手術(shù)治療外，化療已被有效地用于晚期卵巢癌。盡管在該領(lǐng)域有各種治療方案，但總體存活率仍然很低，大多數(shù)患者的預(yù)后仍令人失望。由于晚期卵巢惡性腫瘤患者的存活率較低，對婦科醫(yī)生來說，最大的挑戰(zhàn)是卵巢惡性腫瘤的早期診斷。尋找診斷早期卵巢癌的最佳生物標(biāo)志物，越來越受到研究者的關(guān)注。國內(nèi)外近年來的研究表明，聯(lián)合檢測糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白（HE4）是卵巢惡性腫瘤早期診斷的有效指標(biāo)[4-5];血小板與淋巴細胞的比值（the ratio of platelets to lymphocytes，PLR）和中性粒細胞與淋巴細胞的比值（the ratio of neutrophils to lymphocytes，NLR）有望成為診斷早期卵巢惡性腫瘤的指標(biāo)，作為診斷和監(jiān)測疾病的輔助生物標(biāo)志物[6]。本文將以上4項指標(biāo)對卵巢惡性腫瘤早期診斷的價值做如下綜述。

1血清CA125

CA125的發(fā)現(xiàn)是卵巢癌檢測的一個里程碑。CA125的價值在卵巢惡性腫瘤的臨床診斷、療效評估、病情監(jiān)測方面已被公認[7]，可用于檢查早期卵巢癌患者，屬于一種有效的腫瘤標(biāo)志物，但其診斷敏感度及特異度不高。雖然絕大多數(shù)晚期卵巢惡性腫瘤患者的CA125水平升高，但只有約1/2的早期患者CA125高于正常人[8]。在早期卵巢惡性腫瘤中，CA125作為腫瘤標(biāo)志物的敏感性與特異性均不夠理想，尤其是在絕經(jīng)前婦女中易出現(xiàn)假陽性，可能的原因有月經(jīng)周期的卵泡期、妊娠、卵巢良性腫瘤和女性盆腔炎等[9]。因此還需結(jié)合其他指標(biāo)及輔助檢查來早期診斷卵巢惡性腫瘤。

2 HE4

HE4是被廣泛研究的另一種卵巢癌標(biāo)志物。HE4是一種低分子量糖蛋白，主要表達于正常女性生殖組織上皮細胞[10-11]，過度表達于93%的晚期卵巢癌、100%的子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和50%的透明細胞卵巢癌患者的細胞中，但在黏液性或生殖細胞性卵巢癌患者的細胞中不表達[10]。HE4在子宮內(nèi)膜異位癥等卵巢良性疾病中的表達比CA125少[12]。Moore等[13]的研究表明，HE4不受女性月經(jīng)周期的改變而波動。同時HE4檢測簡單、對患者創(chuàng)傷小，在臨床中易被廣泛應(yīng)用[14]。Dewan等[15]通過收集67例卵巢惡性腫瘤患者、42例卵巢良性腫瘤患者和26例健康對照者術(shù)前血清樣本，檢測血清HE4、CA125水平，發(fā)現(xiàn)HE4對早期卵巢惡性腫瘤的敏感性高于CA125（92.61% vs. 63.41%），血清HE4是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，可用于鑒別卵巢良性腫瘤和卵巢早期惡性腫瘤。Brenk等[16]證實了HE4對卵巢良性腫瘤與卵巢惡性腫瘤的鑒別診斷具有重要的臨床價值，同時證實了HE4在評估卵巢病變的潛在惡性的有效性。因此，血清HE4測定是鑒別卵巢良性疾病和早期惡性疾病的一種有效方法。

3 PLR

NLR和PLR已被認為是多種惡性腫瘤的預(yù)測因子[17]。Prabawa等[18]對282例宮頸癌患者進行回顧性橫斷面研究，為期5年（2013～2017年），收集患者的組織病理學(xué)記錄和全血計數(shù)（CBC），用SPSS 16.0軟件進行分析。FIGO Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期分別分為早期和晚期。與早期[7.58（1.36～33.20）、247.89（97.10～707.11）]相比，晚期宮頸癌患者的NLR和PLR中位數(shù)明顯升高;宮頸癌分期與NLR（r=0.638）、PLR（r=0.668）成顯著正相關(guān);早期宮頸癌患者NLR和PLR的AUC、敏感性和特異性分別為0.803、82%、71%，晚期宮頸癌患者NLR和PLR的AUC、敏感性和特異性分別為0.716、72%、70%。NLR和PLR的升高可為預(yù)測宮頸癌的分期提供有用的信息。對于宮頸癌有預(yù)測作用，對于卵巢惡性腫瘤的作用如何，有待進一步驗證。在血小板相關(guān)指數(shù)中，PLR被發(fā)現(xiàn)是鑒別早期和晚期疾病的唯一有用因素[19]。盡管該參數(shù)的特異性低于CA125，但PLR對卵巢包塊的良性和惡性分化高度敏感。尤其是在卵巢早期惡性病變的病例中，PLR的敏感性高于CA125，它可能是卵巢惡性腫瘤早期診斷的一項有效指標(biāo)[20]。在一項研究中[21]，PLR被證明是卵巢惡性腫瘤的一個重要預(yù)測因子，也是一個重要鑒別因子。Bakacak等[22]比較了卵巢惡性和良性腫瘤的PLR，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的PLR明顯高于良性腫瘤（P=0.001），同時發(fā)現(xiàn)PLR的最佳截斷值為161.13，敏感性為66.7%，特異性為77.9%。Ozaksit等[23-24]比較了卵巢惡性腫瘤患者和健康女性的PLR，卵巢惡性腫瘤患者的PLR顯著高于健康組（P=0.004<0.001）。因此，認為PLR可用作早期卵巢惡性腫瘤診斷的獨立指標(biāo)，同時此項指標(biāo)成本低廉且易于獲得，相較于同價值的其其他指標(biāo)來說，更易應(yīng)用于卵巢惡性腫瘤的早期診斷中。

4 NLR

現(xiàn)在已有眾多研究表明，NLR對實體腫瘤（例如：乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等）的診斷及預(yù)后具有臨床價值，可指導(dǎo)臨床治療。Zhou等[25]共納入16項研究，共計4910例患者，通過將95%置信區(qū)間（CI）的危險比（HRs）和95%CI的優(yōu)勢比（ORs）匯集到每個研究中。結(jié)果表明，NLR升高與卵巢癌患者較差的生存率（HR：1.50，95% CI：1.27～1.77）和PFS（HR：1.53，95%CI：1.28～1.84）顯著相關(guān)。亞組分析，按民族、樣本量、組織學(xué)類型、NLR的截止值及分析方法進行劃分，但主要結(jié)果無明顯變化。這項分析結(jié)果顯示，NLR升高可能是卵巢癌患者預(yù)后不良的一個預(yù)測因素。NLR對卵巢癌預(yù)后有一定價值，對于預(yù)測卵巢癌早期診斷價值的驗證相對較少。Wu等[26]共納入262例卵巢癌患者，258例卵巢良性疾病患者，232例健康對照者。采用全血細胞參數(shù)計算NLR，通過繪制受體工作特性曲線，獲得ROC曲線下的敏感性、特異性和AUC面積，評價NLR的診斷價值。NLR在卵巢癌、良性卵巢疾病和健康對照組中存在顯著差異（P<0.001）。早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者的NLR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。NLR與卵巢癌分期、CA125成正相關(guān)。當(dāng)NLR截止值為2.11時，AUC為0.729[95%CI=（0.689，0.767）;P=0.0001]。當(dāng)NLR截止值為1.9時，AUC為0.821[95%CI=（0.784，0.854）;P=0.0001]。Polat等[27]研究的ROC曲線分析結(jié)果表明，NLR可以預(yù)測早期卵巢惡性腫瘤，AUC=0.604（P=0.02）。Yildirim等[21]發(fā)現(xiàn)，NLR預(yù)測卵巢惡性腫瘤的臨界值為3.35時，敏感性為55%，特異性為81%。Bednarska等[28]報道卵巢惡性腫瘤患者中NLR的中位數(shù)為4.37，而對照組為1.75（P<0.000 01）。Kemal等[29]也報道了卵巢惡性腫瘤組術(shù)前NLR值顯著升高（以平均標(biāo)準(zhǔn)偏差表示），卵巢惡性腫瘤組術(shù)前NLR值為（3.49±0.18），而卵巢良性腫瘤組術(shù)前NLR值為（2.37±0.27）（P<0.001）。而Ozaksit等[30]發(fā)現(xiàn)，卵巢惡性腫瘤組和卵巢良性腫瘤組之間的NLR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.057），因此NLR對于早期卵巢惡性腫瘤的診斷價值尚未得到統(tǒng)一認識，NLR在卵巢惡性腫瘤早期診斷中的價值仍需要更多的研究來驗證，需要更深入地探索NLR的價值。

5血清CA125聯(lián)合HE4

血清CA125和HE4都被認為是早期卵巢惡性腫瘤診斷的標(biāo)志物，但單獨使用時，有一定的局限性。Dochez等[31]提出，CA125聯(lián)合HE4對卵巢早期惡性腫瘤的診斷具有較高的準(zhǔn)確率，AUC可達0.96。此外，這種CA125的聯(lián)合測量方法，可以糾正由于吸煙或雌激素導(dǎo)致的HE4的變異。同時，他們認為卵巢惡性腫瘤最有效的生物診斷工具是CA125聯(lián)合HE4。相關(guān)研究報道[33]，稱CA125的敏感性高于HE4（分別為88.2% vs. 54.7%），HE4的特異性高于CA125（分別為97.9% vs. 67.4%），而HE4聯(lián)合CA125的敏感性為82.7%，特異性為91.4%。HE4、CA125、CA125聯(lián)合HE4 ROC的AUC分別為0.889、0.893、0.925。由此可得出結(jié)論，CA125聯(lián)合HE4檢測提高了卵巢惡性腫瘤診斷的敏感性和特異性，為臨床工作提供了指導(dǎo)。

6 PLR聯(lián)合NLR

PLR及NLR是近年來研究較多的指標(biāo)，有望成為診斷早期卵巢惡性腫瘤的標(biāo)志物。Yildirim等[20]曾報道，將104例早期卵巢惡性腫瘤（1期、2期）患者和149例晚期卵巢惡性腫瘤（3期、4期）患者與卵巢良性腫瘤患者進行比較，各組間NLR、PLR、CA125、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。NLR聯(lián)合PLR的特異性高于CA125，是鑒別診斷的有用參數(shù);早期患者的NLR、PLR、中性粒細胞和淋巴細胞參數(shù)的敏感性高于CA125，為早期患者的診斷提高了巨大的幫助。Yildirim等[21]提出了NLR聯(lián)合PLR對卵巢腫瘤的良惡性分化具有較高的敏感性，尤其是在卵巢早期惡性腫瘤的病例中，與CA125聯(lián)合可用于早期卵巢惡性腫瘤的檢測，可增加其治療方案和提高生存率。Bakacak等[22]回顧性分析185例良性和33例惡性卵巢腫瘤的病理組織學(xué)結(jié)果，比較各組年齡、CA125、白細胞（WBC）計數(shù)、血紅蛋白（Hb）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、NLR、PLR、淋巴細胞計數(shù)，NLR聯(lián)合PLR的更有助于診斷卵巢腫瘤的良惡性，可早期診斷卵巢惡性腫瘤。

7血清CA125聯(lián)合HE4、PLR及NLR

單個血清學(xué)指標(biāo)診斷早期卵巢惡性腫瘤有一定的難度，血清指標(biāo)的聯(lián)合檢測對于早期卵巢惡性腫瘤的診斷更準(zhǔn)確、更有說服力。田菁[33]收集了887例卵巢惡性腫瘤患者，207例卵巢良性腫瘤患者，分析了兩組患者的CA125、HE4、PLR及NLR等指標(biāo)，計量資料采用t檢驗和秩和檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，得出結(jié)論：CA125聯(lián)合各項指標(biāo)診斷早期卵巢癌優(yōu)于單獨CA125，顯示出各項指標(biāo)的聯(lián)合在鑒別早期卵巢惡性腫瘤中具有一定價值，為臨床上盆腔良惡性腫物的鑒別診斷提供了新的方法。血清指標(biāo)的聯(lián)合檢測能顯著提高早期卵巢惡性腫瘤診斷的敏感度及特異度，為卵巢惡性腫瘤標(biāo)志物的探索提供了新的思路和理論依據(jù)。

8小結(jié)

早期卵巢惡性腫瘤患者臨床癥狀及體征均不明顯，大多數(shù)患者就診時已屬于晚期。近年來，對NLR和PLR的研究主要是其對卵巢惡性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測價值，但是對于早期卵巢惡性腫瘤的預(yù)測研究較少。本綜述主要歸納總結(jié)了CA125、HE4、PLR及NLR對早期卵巢惡性腫瘤診斷的預(yù)測價值，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，使患者的生存率及生活質(zhì)量得以提高，經(jīng)濟負擔(dān)得以減輕。CA125、HE4、PLR及NLR的單一檢測對于卵巢惡性腫瘤的早期診斷存在局限性，聯(lián)合檢測使得診斷的敏感性及特異性提高。四項指標(biāo)的檢測簡單、價格便宜、創(chuàng)傷極小。目前的知識是非常有限的，未來的研究應(yīng)該始終如一地報告研究結(jié)果，基于先前文獻中使用的截止點，以得出確定的結(jié)論。此外，PLR和NLR的評估應(yīng)采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。因此，仍需加大對此類指標(biāo)的研究，進一步證實它們的預(yù)測價值，應(yīng)用于臨床，服務(wù)于患者。

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（收稿日期：2019-11-18? 本文編輯：孟慶卿）