常見胃腸疾病及藥物治療現(xiàn)狀

肖秋萍 李穎萌 左可軒 鄭龍金 詹揚 萬建華 劉文君

[摘要]胃腸疾病是常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，若長期反復(fù)發(fā)作，有轉(zhuǎn)化為腫瘤的可能，因此，胃腸疾病的防治尤為重要。本文通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，對常見胃腸疾病的發(fā)病率/患病率及藥物治療現(xiàn)狀進行文獻調(diào)研，明確常見胃腸疾病發(fā)病率，并分析現(xiàn)有藥物治療的現(xiàn)狀;同時，結(jié)合米內(nèi)網(wǎng)公布的市場銷售情況，闡述目前高銷量藥物的優(yōu)缺點。旨在明確高發(fā)胃腸疾病病種且探討更佳的治療措施，為藥物研發(fā)及治療手段創(chuàng)新提供依據(jù)，并期望為廣大患者、醫(yī)護及科研人員提供借鑒價值。

[關(guān)鍵詞]胃腸疾病;發(fā)病率;藥物治療

[中圖分類號] R573? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（b）-0021-05

Status and drug therapy of common gastrointestinal diseases

XIAO Qiu-ping? ?LI Ying-meng? ?ZUO Ke-xuan? ?ZHENG Long-jin? ?ZHAN Yang? ?WAN Jian-hua? ?LIU Wen-jun▲

Department of Research and Development， Jiangzhong Pharmaceutical Co.， Ltd.， Jiangxi Province， Nanchang? ?330096， China

[Abstract] Gastrointestinal diseases are common and frequently-occurring diseases that seriously affect the life quality of patients. Additionally， long-term relapse may worsen into a tumor. Therefore， the prevention and treatment of gastrointestinal diseases is particularly important. By searching PubMed， China Knowledge Network and Wanfang databases， this paper conducts a literature survey on the incidence/prevalence of common gastrointestinal diseases and the current status of drug treatment， clarifies the incidence of common gastrointestinal diseases， and analyzes the current status of current drug treatment. Furtheremore， the advantages and disadvantages of the current high-selling drugs are expounded in light of the market sales announced by MENET. The aim is to clarify the high incidence of gastrointestinal diseases and discuss better treatment measures， provide a basis for drug development and treatment innovation， and hope to provide reference value for patients， medical care and scientific research personnel.

[Key words] Gastrointestinal diseases; Prevalence; Drug therapy

消化系統(tǒng)包括消化道和消化腺，疾病特征為發(fā)病率高、病因繁多、病種復(fù)雜。2018年發(fā)表于Lancet的全球疾病負擔(dān)顯示，2017年消化系統(tǒng)疾病患病率高達20.50億人口，占所有疾病的27.81%;健康壽命損失年（YLDs）為33 700 000，在所有疾病中排位13，而胃腸疾病約占消化系統(tǒng)疾病的50%[1-2]。胃腸疾病是發(fā)生在胃和腸道部位的疾病，發(fā)病率高、病程長且反復(fù)發(fā)作，嚴重影響患者的身心健康，可見，胃腸疾病已成為全球人類健康的沉重負擔(dān)[3]。本文針對常見胃腸疾病的發(fā)病率/患病率開展了文獻調(diào)研，明確其患病情況;同時，對常規(guī)藥物治療現(xiàn)狀進行分析，并剖析了高銷量藥物的優(yōu)缺點，旨在為高發(fā)胃腸疾病的治療手段創(chuàng)新和藥物研發(fā)提供方向，并為廣大胃腸病患者、醫(yī)護人員及科研人員提供參考價值。

1常見胃腸疾病的發(fā)病率/患病率

胃腸疾病可按解剖部位和疾病性質(zhì)分類，按解剖部位分為胃及十二指腸疾病、小腸疾病、大腸疾病;而按疾病性質(zhì)可分為功能性疾病、感染性疾病及潰瘍性疾病等[3]。常見的胃腸疾病種類繁多，發(fā)病率較高（部分疾病的發(fā)病率或患病率情況見表1），由于現(xiàn)今流行病學(xué)存在地域差異，因此發(fā)病率/患病率數(shù)據(jù)為一定的數(shù)值范圍。

由表可知，發(fā)病率/患病率較高的囊括慢性胃炎、癔球癥、食管源性功能性胸痛、功能性腹脹、大腸息肉、功能性消化不良、腸易激綜合征、消化性潰瘍等，其中慢性胃炎在中國高達52.2%，等于或略高于幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的感染率[4];大腸息肉是向腸腔突出的贅生物，多無癥狀，因而患病率難以確定，資料報道的數(shù)據(jù)差異較大，10%～66%不等[3];功能性腹脹在亞洲人為15%～23%[3]，一般人群為10%～30%[5]，但功能性腹脹目前仍作為一種臨床癥狀，未得到患者和醫(yī)護人員該有的重視[6];而功能性胃腸病可反復(fù)發(fā)作，發(fā)病機制不明確，為治療帶來了很大的困難，導(dǎo)致其患病率居高不下[3];而結(jié)直腸癌發(fā)病率略低于胃癌，亦為常見胃腸疾病，但相對于其他胃腸疾病偏低。

表1? ?常見胃腸疾病的發(fā)病率/患病率

2常見胃腸疾病的常見病因

許多胃腸疾病發(fā)病機制不明確，尤其是功能性胃腸病，但大多都與不良生活習(xí)慣、Hp感染、胃酸分泌異常、胃腸動力異常、腸道免疫等有關(guān)[3];而同病因可引發(fā)多種疾病，如Hp感染可引發(fā)慢性胃炎、消化性潰瘍、消化不良等。在胃腸疾病中，未發(fā)生器質(zhì)性病變但存在特定癥狀的疾病稱為功能性疾病，如功能性腹脹、功能性消化不良等，此類疾病的發(fā)病機制大多不明，可能與胃腸動力異常、Hp感染、精神因素有關(guān)，不明確的發(fā)病機制增加了治療的困難，同時亦影響著疾病的病程及復(fù)發(fā)[21]。

胃腸疾病治療主要為對癥治療，緩解癥狀，包括一般治療及藥物治療[22]。一般治療注重培養(yǎng)良好生活、飲食習(xí)慣，避免過多飲用咖啡、大量飲酒和長期大量吸煙，少食辛辣生冷食物;同時，建立良好醫(yī)患關(guān)系，保持良好心態(tài)，對于病程長有抑郁傾向的患者，必要時可服用小劑量抗抑郁藥物[3]。常用的藥物有抑酸劑、胃黏膜保護劑及促胃動力藥[23-24]。另外，Hp感染可誘發(fā)多種胃腸疾病，其根除治療可降低疾病復(fù)發(fā)率[25]，消化性潰瘍復(fù)發(fā)率為67%，根除Hp治療后復(fù)發(fā)率為4%[26]。

3常見胃腸疾病的藥物治療現(xiàn)狀

3.1 Hp根除治療常見胃腸疾病

作為Hp陽性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良等的常規(guī)治療，目前推薦的根除Hp方案為四聯(lián)療法，即“質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+兩種抗菌藥物”，療程多采用10 d或14 d，根除率均可達到85%～94%，抗生素的選擇方案如表2所示[4]。由于Hp的耐藥性上升，曾推薦的標準三聯(lián)療法根除率已低于80%[27];現(xiàn)四聯(lián)療法中，阿莫西林抗Hp作用強，不易產(chǎn)生耐藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，是根除Hp治療的首選抗菌藥物[4]。

但現(xiàn)今的根除Hp治療亦存在一定的弊端[4]。①對腸道菌群長期影響不明，目前推薦的根除Hp治療方案中包含至少2種抗菌藥物，抗菌藥物可使腸道菌群發(fā)生短期改變，但其長期影響尚不清楚;②對胃腸道微生物群不成熟（幼童）或不穩(wěn)定者（老年人、免疫缺陷者等），根除Hp獲益各異，需采用個體化處理;③由于Hp治療涉及的抗生素具有耐藥性，并且患者可能重復(fù)感染，從而導(dǎo)致根除Hp治療復(fù)發(fā)率高，長期效果不佳[28-29]。

3.2促胃腸動力藥治療常見胃腸疾病

促胃腸動力藥是伴有食管反流的慢性胃炎[7]、餐后不適型功能性消化不良[30]等的一線用藥，亦是伴有胃動力不足的消化性潰瘍、功能性腹脹、腸易激綜合征等的常規(guī)治療。藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利和伊托必利，其中甲氧氯普胺、多潘立酮具有不可忽視的不良反應(yīng)，包括導(dǎo)致錐體外系功能紊亂，刺激垂體泌乳素的過度分泌、性功能障礙等[31]。

米內(nèi)網(wǎng)發(fā)布的《抗消化性潰瘍及胃動力藥物市場研究報告（2017年度）》表明，伊托必利和莫沙必利均具有較好的市場占有率及增長率，屬于同類產(chǎn)品的佼佼者，這得益于其更少、更輕微的不良反應(yīng)和更優(yōu)效的促動力活性，包括作用部位特異性高、無特異性中樞反應(yīng)[31]。但仍存在一些不良反應(yīng)，一項572例應(yīng)用伊托必利治療的臨床試驗表明其不良反應(yīng)主要有腹瀉（4例）、頭痛（2例）、腹痛（2例）和感覺麻木等[32];另外，伊托必利可增強乙酰膽堿作用，尤其老年患者易出現(xiàn)副作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌有一定影響[30-32]。莫沙必利的結(jié)構(gòu)與西沙必利相似，具有相似的苯甲酰胺類，但目前未發(fā)現(xiàn)與西沙必利相似的導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的電生理特性[西沙必利因此特性被食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration）撤出美國市場][31]。

因此，促胃動力藥物可促進胃腸動力，高銷產(chǎn)品莫沙必利和伊托必利療效較好，副作用相對較少且易耐受，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

3.3抑酸劑治療常見胃腸疾病

抑酸劑是功能性消化不良（尤其是上腹痛型患者）[30]、消化性潰瘍[12]等的一線治療藥物，亦是胃黏膜糜爛和（或）上腹痛和上腹燒灼感等癥狀為主的慢性胃炎等的常規(guī)用藥。抑酸劑的作用為抑制胃酸的分泌，主要有組胺H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑[3]。

組胺H2受體拮抗劑的抑酸效果較好，但存在缺點，包括：①用藥中斷后易復(fù)發(fā);②長期使用具有較多的不良反應(yīng)。如西咪替丁，長期使用可導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育和陽痿，女性溢乳[33-34]。

PPI抑酸效果優(yōu)于組胺H2受體拮抗劑，專一性及選擇性更高，副作用小，臨床上應(yīng)用更廣泛。米內(nèi)網(wǎng)發(fā)布的《抗消化性潰瘍及胃動力藥物市場研究報告（2017年度）》表明，抑酸劑及促胃動力藥前10產(chǎn)品中，前6均為PPI制劑，其中，泮托拉唑及蘭索拉唑均有高于18%的市場份額。泮托拉唑、蘭索拉唑等藥物可與人體H+/K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生不可逆性抑制達到抑酸效果，因而抑酸效果更長久，且專一性更高。其存在的缺點主要有：①導(dǎo)致Hp胃炎分布發(fā)生改變，增加胃體胃炎發(fā)生風(fēng)險[35]，同時，長期使用增加胃體黏膜炎癥和萎縮，從而增加胃癌的風(fēng)險[36];②由于長期不可逆性抑制或者部分可逆性抑制人體胃酸分泌，引起高胃泌素血癥[34];③在藥代動力學(xué)和藥效上存在明顯的個體差異及藥物相互作用[34];④長期服用可導(dǎo)致營養(yǎng)吸收不良，包括鈣質(zhì)、B族維生素等[37-38]，⑤長期使用可能導(dǎo)致艱難梭狀芽孢桿菌感染，小腸細菌過度增值，社區(qū)獲得性肺炎等并發(fā)癥[3];⑥可能導(dǎo)致小腸黏膜損傷及下消化道出血[39-40]。

可見，PPI較組胺H2受體拮抗劑抑酸效果更佳，不良反應(yīng)更少。而高銷量PPI產(chǎn)品泮托拉唑和蘭索拉唑優(yōu)點更為突出，但PPI存在的副作用使其不適宜長期使用[34]。

3.4胃黏膜保護劑治療常見胃腸疾病

胃黏膜保護劑是伴膽汁反流、非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）慢性胃炎及消化性潰瘍等的一線用藥，是功能性消化不良等的常規(guī)用藥，包括硫糖鋁、膠體鉍、米索前列醇、替普瑞酮等[3]。胃黏膜保護劑均從5個方面達到療效，分別是胃黏液HCO3-屏障、上皮層屏障、胃黏膜血流、免疫細胞-炎癥反應(yīng)、修復(fù)重建因子[41]。其中鉍劑具有不溶性和局部作用的特點，服藥期間口中可能帶有氨味，可使舌、大便變黑，牙齒短暫變色，但停藥后能自行消失;硫糖鋁服用后吸收較少，故不良反應(yīng)較少，可能出現(xiàn)腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。

米內(nèi)網(wǎng)發(fā)布的《抗消化性潰瘍及胃動力藥物市場研究報告（2017年度）》表明，鋁碳酸鎂和瑞巴派特位列抑酸劑及促胃動力藥前10產(chǎn)品中。鋁碳酸鎂的活性成分為“水化碳酸氫氧化鎂鋁”，具有特殊層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，通過多種機制，可有效抑制有害物質(zhì)損傷胃黏膜，加強黏膜防御功能。其副作用較小，包括：①大劑量服用可導(dǎo)致軟糊狀便和大便次數(shù)增多，便秘，口干和食欲缺乏[42];②減少脂溶性維生素的吸收，特別是維生素A;③影響其他藥物的吸收和攝取;④長期服用可導(dǎo)致血清電解質(zhì)變化。瑞巴派特屬抗氧化劑，可通過抗氧化、抑制炎癥等促進黏膜修復(fù)。其不良反應(yīng)有：血液系統(tǒng)白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、過敏反應(yīng)、乳腺腫脹等[43]。

胃黏膜保護劑作用機制多樣，有效且安全，其中鋁碳酸鎂和瑞巴派特效果好且副作用輕微，但其藥物的不良反應(yīng)阻礙了疾病的長期維持用藥。

4小結(jié)

慢性胃腸疾病及功能性胃腸疾病均具有病程長、復(fù)發(fā)率高的特點，需要藥物進行長期維持治療或停藥后復(fù)發(fā)再治療[21]。現(xiàn)今藥物治療中，西藥總體療效較好，見效快，但其不良反應(yīng)不適于患者的長期維持治療，尤其是老年患者及兒童，因此，對于反復(fù)發(fā)作的胃腸疾病長期維持治療的藥物開發(fā)尤為重要[22]?，F(xiàn)今，已有更多的治療手段及藥物在推廣應(yīng)用，但其療效及安全性仍需要探討。筆者認為，改善胃腸疾病治療現(xiàn)狀可從以下3點考慮：①研發(fā)高效且安全性好的藥物;②創(chuàng)新治療手段，如糞菌移植;③探討更好的聯(lián)合用藥，如中藥、西藥及微生態(tài)制劑的聯(lián)合用藥。

中醫(yī)藥治療強調(diào)整體，不良反應(yīng)少，但療效慢;西藥治療注重靶點，見效迅速，但不利于長期服用，單獨依靠中醫(yī)或西醫(yī)均達不到滿意效果，現(xiàn)有研究已證實采用中西醫(yī)結(jié)合治療可提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率[44]，但篩選出中藥中確切療效成分、作用機制及探討更好的聯(lián)合用藥仍是中醫(yī)藥治療胃腸疾病需繼續(xù)關(guān)注且努力的方向[45]。

近年有研究表明微生態(tài)制劑可提高Hp根除率，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，增強腸道免疫，在治療腸道疾病中頗有療效，但益生菌種類多，應(yīng)用劑量不一，且益生菌在胃腸道治療中的作用亦尚有爭議，菌種、劑量及聯(lián)合用藥手段尚待更多研究證實[4]。糞菌移植是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，終在受者腸道內(nèi)重建了適合受者的腸道微生態(tài)平衡，其在治療手段上具有一定的創(chuàng)新，現(xiàn)已被成功應(yīng)用于嚴重的難辨艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征等方面[46-47]，但仍需要更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)及臨床研究亟需開展，以證實其療效及安全性。

綜上所述，常見胃腸疾病的治療道阻且長，目前的藥物治療仍需改進，以提高治愈率、縮短病程及降低復(fù)發(fā)率，筆者認為中西醫(yī)聯(lián)合用藥、研發(fā)高效安全的藥物及創(chuàng)新治療手段，將有望阻遏高發(fā)胃腸疾病的發(fā)生及發(fā)展，給更多患者帶來福音。

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（收稿日期：2019-10-08? 本文編輯：任秀蘭）