抑郁癥動(dòng)物模型及其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

高 杉，李 苒

抑郁癥(Major depressive disorder)是極度危害人類身心健康的常見精神疾病，主要表現(xiàn)為明顯的情緒改變，以悲傷或情緒不穩(wěn)定為特征，輕度者表現(xiàn)為心境不佳、興趣缺失、自責(zé)、自我評(píng)價(jià)下降和乏力等，多伴有食欲和性欲下降、早醒和體質(zhì)量減輕等癥狀，嚴(yán)重者可痛不欲生，悲觀絕望，常有自殺傾向[1]。由于抑郁癥所造成的疾病負(fù)擔(dān)不斷攀升，世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)擔(dān)合作研究預(yù)測(cè)，到2020年抑郁癥將成為第二大疾病負(fù)擔(dān)源，在中國抑郁癥的疾病負(fù)擔(dān)將位于惡性腫瘤、心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病之前[2]。因此抑郁癥嚴(yán)重的危害性迫切要求研究者加速研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，以及開發(fā)療效更好的抗抑郁藥物。

從抗抑郁藥的發(fā)展中可見，最早期的抗抑郁藥主要是從臨床觀察中獲得，帶有很大的偶然性。隨后的一系列抗抑郁藥均借助于抑郁癥動(dòng)物模型，進(jìn)行大量的篩選和科學(xué)評(píng)價(jià)而獲得。因此，抑郁癥動(dòng)物模型對(duì)抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有至關(guān)重要的作用。抑郁癥動(dòng)物模型至少應(yīng)符合3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：1）表觀信度：例如動(dòng)物的行為特點(diǎn)看上去是否像人類的抑郁癥。2）內(nèi)在信度：引起行為改變的原因和因果關(guān)系是否和抑郁癥一樣。3）預(yù)測(cè)信度：對(duì)人類有效的抗抑郁藥是否能可靠的改變動(dòng)物的這種行為[3]。隨著新的抗抑郁藥物發(fā)展的需要和抑郁癥病理生理學(xué)研究深入發(fā)展，對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型的要求也越來越高。有關(guān)抑郁癥的動(dòng)物模型研究很多，目前建立模型的方法主要包括改變生物學(xué)因素、改變社會(huì)心理因素、改變基因型3大類，下面按照建立模型的方法對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1 改變生物學(xué)因素

研究證實(shí)抑郁癥患者腦脊液中單胺類代謝產(chǎn)物明顯減少，說明腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)減少可能參與抑郁癥的發(fā)生，因此可以通過使用降低腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的藥物誘發(fā)行為改變，從而建立抑郁癥模型。

1.1 藥理學(xué)模型

1.1.1 利血平拮抗模型 利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，它使遞質(zhì)留在囊泡外，易被單胺氧化酶降解，從而使去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素（E）、多巴胺（DA）和 5－羥色胺（5－HT）耗竭，引起動(dòng)物行為和生理上的變化[4]。因此利血平處理的動(dòng)物就會(huì)出現(xiàn)上眼瞼下垂、體溫下降、運(yùn)動(dòng)抑制，以及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變。預(yù)先使用抗抑郁藥能夠拮抗利血平引起的這些癥狀，所以被廣泛地用于新型抗抑郁藥物的篩選。

1.1.2 四苯嗪（TBZ）對(duì)抗模型 四苯嗪可排空單胺類神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)（NE、DA、5－HT），但不影響它們的全合成過程。因此，單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）可對(duì)抗TBZ的作用，此模型可用來評(píng)價(jià)抗抑郁藥的效果。

1.1.3 阿樸嗎啡拮抗模型 阿樸嗎啡是一種突觸后DA受體拮抗劑，給小鼠注射高劑量阿樸嗎啡會(huì)引起體溫降低、刻板癥和攀頂?shù)缺憩F(xiàn)，有相當(dāng)多的抗抑郁藥會(huì)對(duì)阿樸嗎啡引起體溫降低產(chǎn)生拮抗的作用，例如有研究報(bào)道反式-白藜蘆醇對(duì)此模型就存在明顯的拮抗作用[5]。

1.1.4 5-羥色胺酸增強(qiáng)模型 5-羥色胺酸（5－HTP）是5-HT的前體物質(zhì)，經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?-HT起作用，單胺氧化酶抑制劑帕吉林可抑制其代謝，再給予抗抑郁藥就可增強(qiáng)其特征性的癥狀——甩頭行為。許多作用于5-HT再攝取或NE系統(tǒng)的抗抑郁藥對(duì)于此模型都比較敏感 。因此，此模型常用于篩選作用于5-HT和NE系統(tǒng)的抗抑郁藥。

1.1.5 色胺驚厥增強(qiáng)模型 色胺是單胺氧化酶的底物，大鼠靜脈注射鹽酸色胺后會(huì)出現(xiàn)陣攣性驚厥，具有單胺氧化酶抑制作用的藥物能增強(qiáng)色胺引起的驚厥。實(shí)驗(yàn)中多用雄性大鼠，先給予受試藥，1 h后靜脈注射新鮮配制的鹽酸色胺，然后觀察大鼠前肢特有的陽性反應(yīng)，即陣攣性“蹬踩”運(yùn)動(dòng)，從而評(píng)價(jià)受試藥物。

1.1.6 育亨賓毒性增強(qiáng)模型 育亨賓是一種天然的生物堿，占據(jù)α2腎上腺素受體，阻止NE與受體結(jié)合。通過抑制NE失活或抑制NE重?cái)z取的抗抑郁藥物，如果與育亨賓同時(shí)給予，則可顯著增強(qiáng)育亨賓的致死作用。因此，此模型是判斷具有抑制單胺重?cái)z取作用（主要是抑制NE重?cái)z?。┑目挂钟羲幍暮?jiǎn)易方法。

1.1.7 去甲腎上腺素毒性增強(qiáng)模型 抑制NE重?cái)z取的抗抑郁藥，可以明顯增加NE的濃度，當(dāng)然也增強(qiáng)外源性給予NE的毒性。因此，此模型主要適用于NE重?cái)z取抑制劑。實(shí)驗(yàn)中多選用雄性小鼠，給予受試藥后1 h，皮下注射亞致死量的NE 3mg/kg，然后將動(dòng)物歸籠飼養(yǎng)。注射NE 48 h后，觀察死亡率。

1.2 腦損傷模型

1.2.1 大鼠嗅球切除模型 此模型指將大鼠的雙側(cè)嗅球損傷會(huì)導(dǎo)致很多行為改變，其中包括易激惹、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性增高、被動(dòng)回避減弱、殺害小鼠行為，以及血漿皮質(zhì)酮增高等內(nèi)分泌的改變[7]。但由于嗅球切除后的動(dòng)物成活率很低，往往是在進(jìn)行多批實(shí)驗(yàn)后才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)所需的數(shù)目要求。

1.2.2 卒中后抑郁大鼠模型 采用頸內(nèi)動(dòng)脈線栓法制備局灶性腦缺血大鼠模型，在此基礎(chǔ)上綜合孤養(yǎng)、應(yīng)激處理：大鼠清醒后移入小鼠籠內(nèi)進(jìn)行16 d孤養(yǎng)，術(shù)后1周相繼給予7 d的中度不可預(yù)測(cè)應(yīng)激處理。應(yīng)激因素包括：電擊腳底，寒冷刺激，熱刺激，搖晃，夾尾，禁水、禁食，晝夜顛倒，以達(dá)建立卒中后抑郁大鼠模型的目的[8]。

2 對(duì)社會(huì)心理因素的改變

2.1 獲得性無助模型 獲得性無助是一種動(dòng)物接受無法控制或預(yù)知的厭惡性刺激后所表現(xiàn)的長(zhǎng)期的逃避能力缺乏的行為現(xiàn)象。此時(shí)動(dòng)物腦內(nèi)兒茶酚胺水平降低，被公認(rèn)為是一種抑郁狀態(tài)，抗抑郁藥可以對(duì)抗這種狀態(tài)[9]。該模型對(duì)抗抑郁藥有較高的選擇性和特異性，藥理作用時(shí)程與臨床相吻合，動(dòng)物的行為表現(xiàn)頗似抑郁癥患者的某些特征，用于抑郁癥和抗抑郁藥的研究是比較理想的模型。

2.2 行為絕望模型

2.2.1 大鼠強(qiáng)迫游泳模型 大鼠被迫在一個(gè)局限性的圓柱形容器內(nèi)游泳而不能逃脫，開始時(shí)游泳運(yùn)動(dòng)劇烈試圖逃脫，但無法逃脫，接著停止逃脫的企圖，進(jìn)入一種特征性的不動(dòng)狀態(tài)，這種不動(dòng)狀態(tài)反映了大鼠的一種絕望狀態(tài)，絕大多數(shù)的抗抑郁藥物或方法可以有效的對(duì)抗這種不動(dòng)狀態(tài)。雖然很多抗抑郁治療對(duì)本模型敏感，它和臨床上抑郁癥的關(guān)聯(lián)性仍受到質(zhì)疑。有人認(rèn)為動(dòng)物強(qiáng)迫游泳表現(xiàn)出的不動(dòng)狀態(tài)，可能只是對(duì)應(yīng)激的一種適應(yīng)，或者是一種疲勞現(xiàn)象，并非行為絕望。但是此模型方法簡(jiǎn)便、可靠，故而被廣泛用于抗抑郁藥的篩選和評(píng)價(jià)。

2.2.2 小鼠強(qiáng)迫游泳模型 在大鼠強(qiáng)迫游泳模型的基礎(chǔ)上PorsoltRD等[10]在1977年建立的，其原理和大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)相似，與前者比較，本模型具有一些優(yōu)點(diǎn)：其不動(dòng)行為較大鼠更容易分辨；受環(huán)境影響?。桓鼮榻?jīng)濟(jì)。

2.2.3 小鼠懸尾模型 由Steru L等[11]于1985年建立的另一種行為絕望模型。它的做法為固定動(dòng)物的尾端，將其倒懸，讓它們的活動(dòng)受到限制，而產(chǎn)生類似行為絕望的不動(dòng)性。其實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間會(huì)被典型的、非典型的抗抑郁藥、5-HT重吸收抑制劑（SSR Is）及單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）等所降低。其造模原理與強(qiáng)迫游泳類似，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)具有一致性，可以當(dāng)作一種抗抑郁藥物的篩選模型。

2.3 孤養(yǎng)或分離模型 常用的有靈長(zhǎng)類動(dòng)物母仔分離模型、孤養(yǎng)小雞模型、大鼠孤養(yǎng)模型等?，F(xiàn)在造模應(yīng)用較多的是孤養(yǎng)模型與慢性溫和應(yīng)激聯(lián)合。代表模型為大鼠隔離模型指將幼年大鼠在斷乳之前與母鼠分開，隔離喂養(yǎng)10~12個(gè)月以后，這種隔離鼠與群體喂養(yǎng)的大鼠比較，表現(xiàn)為活動(dòng)普遍增多，并有其他行為改變?nèi)鐨⑹笮袨榈?。由于隔離大鼠的過度活動(dòng)可被各種抗抑郁藥選擇性對(duì)抗，可視之為篩選抗抑郁藥的一種較為理想的動(dòng)物模型，只是實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)，難以普遍應(yīng)用。

2.4 慢性不可預(yù)知的應(yīng)激模型 本模型由Katz RJ于1981年提出，并逐步發(fā)展而成。大鼠接受長(zhǎng)達(dá)2~3周的多種慢性應(yīng)激刺激，包括足底電擊、禁食、禁水、晝夜顛倒、振蕩、冰水游泳、高溫刺激、夾尾和潮濕飼養(yǎng)等，每日隨機(jī)給予一種刺激，每種刺激1~2次。造模同時(shí)進(jìn)行治療，造模治療結(jié)束后進(jìn)行開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和（或）逃避行為測(cè)定以及蔗糖水消耗量的測(cè)定。此模型可用于抗抑郁藥的篩選及抑郁癥病理生理機(jī)制的研究。此后Willner于1987年在慢性不可預(yù)知的應(yīng)激模型的基礎(chǔ)上對(duì)這一模型進(jìn)行了改進(jìn)，降低了應(yīng)激強(qiáng)度，將藥效觀察指標(biāo)規(guī)范化，逐步發(fā)展成為慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激模型[12]。此模型最主要的行為特征是模型動(dòng)物出現(xiàn)了抑郁癥的一個(gè)基本癥狀：快感缺失(通過測(cè)量糖溶液的飲用量來評(píng)定快感缺失)。雖然本模型被特別發(fā)展用來評(píng)定快感缺失，但同時(shí)也伴隨其他很多行為改變，如探查行為減少、睡眠規(guī)律紊亂和自發(fā)性活動(dòng)減少。一旦此模型導(dǎo)致大鼠的行為改變，這種改變可以持續(xù)3個(gè)月。因此，它被認(rèn)為具有良好的癥狀表觀信度。幾乎所有臨床有效的抗抑郁藥物均可以逆轉(zhuǎn)模型導(dǎo)致的蔗糖水消耗量的減少，因而此模型同樣具有很高的預(yù)測(cè)信度。應(yīng)激模型是目前應(yīng)用和研究較多的抑郁癥模型[13-15]，能較為真實(shí)的模擬抑郁患者的某些癥狀和病因，可用于抗抑郁藥物作用機(jī)制和抑郁癥的病理生理機(jī)制研究。

3 基因型的改變

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)從某種動(dòng)物中提取所需基因，將其轉(zhuǎn)入另一動(dòng)物中，使之與該動(dòng)物基因進(jìn)行重組，從而表現(xiàn)出特定的遺傳癥狀。它作為新型的抑郁癥動(dòng)物模型，研究報(bào)道不是很多，但是由于其在許多方面的優(yōu)越性，包括很接近人類的許多特點(diǎn)，便于研究抑郁癥的發(fā)病原因等，提示轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型將是一類很有研究前途的模型，將有助于抑郁癥遺傳藥理學(xué)的研究。

3.1 Fawn-Hooded大鼠模型 Fawn-Hooded大鼠具有飲酒量大和乙醇偏愛率高的特點(diǎn)，存在明顯的乙醇剝奪效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)過程中其乙醇攝入量可作為抗抑郁實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)[16]。

3.2 Wistar Kyoto大鼠模型 Wistar Kyoto大鼠在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中對(duì)刺激敏感，且行為表現(xiàn)出抑郁癥狀，與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)相似，具有很高的表觀信度。因此，該模型也可能成為有效的抑郁動(dòng)物模型[17]。

3.3 Flinders Resitive Line大鼠模型 它作為遺傳抑郁模型，該類動(dòng)物具有的抑郁行為學(xué)特征可能與異常的多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Flinder Resitive Line大鼠會(huì)表現(xiàn)出異常的母性行為，特別是對(duì)幼鼠的照顧行為和對(duì)幼鼠舔舐行為均會(huì)降低，可能是由于他們快感缺失而導(dǎo)致的[18]。

3.4 糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究者發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，而糖皮質(zhì)激素的釋放又受HPA軸的調(diào)控，同時(shí)其又可在不同水平對(duì)HPA軸的活性進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使糖皮質(zhì)激素受體缺陷，模擬人類在應(yīng)激狀態(tài)下誘發(fā)的抑郁發(fā)作，利用糖皮質(zhì)激素受體基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合環(huán)境應(yīng)激共同造模，使此模型有著廣闊的發(fā)展前景[19]。

4 其他模型

現(xiàn)有的很多治療抑郁癥的西藥由于不良反應(yīng)較多、起效慢等缺點(diǎn)，療效并不理想，而傳統(tǒng)的中醫(yī)藥在抑郁癥的臨床治療方面擁有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和大量的古文獻(xiàn)記載。與此同時(shí)，中藥藥理學(xué)發(fā)展迅速，從而也促進(jìn)了中醫(yī)證候動(dòng)物模型的建立。例如肝郁脾虛證是臨床上的常見、多發(fā)證型。在20世紀(jì)70年代末期湖南醫(yī)學(xué)院最早用CCl4建立了小鼠急性中毒的肝郁脾虛證模型[20]。韓秋艷等[21]采用慢性夾尾激怒加高濃度大黃灌胃法造模，是指用止血鉗夾住攻擊鼠的尾巴，每次刺激30min，每日3次，令其與其他大鼠撕打以激怒全籠大鼠，3 d后開始用大黃灌胃，夾尾改為每天2次，每次15min，夾尾與灌胃同時(shí)進(jìn)行共10 d，模型組出現(xiàn)了肝郁脾虛的證候群。顧立剛[22]等建立了大鼠病證結(jié)合潰瘍結(jié)腸炎肝郁脾虛模型，選用疏肝健脾方藥治療后，模型組大鼠的癥狀和指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。丁杰[23]等運(yùn)用肝郁脾虛模型，對(duì)逍遙散進(jìn)行研究，結(jié)果表明逍遙散對(duì)谷氨酸受體1、谷氨酸受體2的調(diào)節(jié)呈現(xiàn)區(qū)域選擇性，時(shí)相性和雙向調(diào)節(jié)作用。這些中醫(yī)證候動(dòng)物模型通過揭示中醫(yī)理論的本質(zhì)有效地評(píng)價(jià)了中藥抗抑郁新藥，從而推動(dòng)了整個(gè)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

從上述抑郁動(dòng)物模型的分析可見，各種模型發(fā)生的病理生理機(jī)制各異，對(duì)已知的抗抑郁藥作用都有程度不同的選擇性。藥理學(xué)模型，可信性較差，但其簡(jiǎn)便、易行，可用于藥物的初篩。獲得性無助、行為絕望、腦損傷、慢性應(yīng)激等模型，特異性較高，動(dòng)物行為表現(xiàn)與抑郁癥狀有某些相似之處，適合抑郁癥病因?qū)W和抗抑郁藥作用機(jī)制的研究，但這些模型單獨(dú)用于研究尚有難以克服的假陽性和假陰性反應(yīng)。因此，在研究過程中多主張同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用其中幾種模型，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

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