血栓彈力圖預測髖膝關節(jié)置換術后血液高凝狀態(tài)的價值分析

許尋 楊建業(yè) 秦磊磊 黃偉

靜脈血栓栓塞事件（venous thromboembolism events,VTEs）是髖膝關節(jié)置換術后最常見的嚴重并發(fā)癥之一［1，2］。隨著醫(yī)療水平的不斷進步，骨科大手術后有癥狀的下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和 肺 栓 塞（pulmonary embolism,PE）的發(fā)生率僅為2.8%和1.5%［3］，但無癥狀性VTE的發(fā)生率超過20%［4］。美國胸科醫(yī)師學會（Ameri?can College of Chest Physicians,ACCP）第9 版抗凝指南建議關節(jié)置換圍術期采取抗凝藥物結合間歇性氣動加壓裝置預防VTE，并且提出臨床醫(yī)生在使用抗凝藥物時結合病人情況，更加自主地決定抗凝方案［3］。因此，監(jiān)測關節(jié)置換病人圍術期的凝血狀態(tài)，制定合適的抗凝方案至關重要。

目前，臨床上主要通過活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time,APTT）、國際標準化比值（international normalized radio, INR）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、D-二聚體（D?Di?mer,D?D）、血小板計數（platelet counts,PLT）和纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）等［5］監(jiān)測病人圍術期的凝血功能。但這些傳統的凝血指標并不能全面反映全血的凝血狀態(tài)（如血栓溶解、凝血酶形成以及血液凝集等過程），可能出現常規(guī)凝血試驗正常，血液凝固的整體狀態(tài)異常［6］。血栓彈力圖（thromboelastography,TEG）可以快速全面評估全血凝血狀態(tài)，在評估病人凝血異常方面優(yōu)于傳統凝血試驗［7］。目前，TEG 已廣泛用于肝臟手術［8］、心臟手術［9］、產科［10］以及嚴重創(chuàng)傷病人［7］，但是在全髖關節(jié)置換術（total hip arthro?plasty, THA）和全膝關節(jié)置換術（total knee arthro?plasty,TKA）中的應用仍然存在限制。

我們前瞻性納入了2019 年3 月至2019 年12 月于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院擬行髖膝關節(jié)置換的病人：①評估TKA 和THA 病人的基本資料，合并或分類分析納入病人術后的TEG 相關指標；②比較TEG 和傳統方法評估病人術后高凝的檢出率；③比較術前高凝和正常病人術后的凝血狀態(tài)；④分析術后高凝的危險因素。希望為臨床工作中預測術后高凝的發(fā)生以及術前調整抗凝方案提供參考依據。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①我院骨科收治的擬行THA或TKA者；②否認利伐沙班過敏史；③簽署知情同意書。

排除標準：①圍術期未完成TEG 監(jiān)測；②有VTE 病史或低凝相關疾病的病人；③圍術期使用利伐沙班以外的抗凝藥物（包括肝素、依諾肝素、阿司匹林、華法林或使用多種任何VTE 預防藥物）治療的病人；④有明顯的血小板減少、血友病、慢性出血（如消化性潰瘍）或肝功能下降導致凝血功能障礙者；⑤嚴重的血液病病人；⑥抗凝禁忌證或長期使用抗凝劑者；⑦術前嚴重貧血者；⑧孕產婦。

二、一般資料

共有215例病人符合納入與排除標準，其中11例因身體狀況不佳而沒有接受手術，最終納入204例，其中男67例、女137例，年齡為（66.56±13.30）歲，均為單側置換，左側107例，右側97例。本研究已獲得重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，并在中國臨床試驗注冊中心注冊，所有病人均簽署了知情同意書。

三、常規(guī)凝血試驗、TEG檢測以及血小板計數

術前及術后第1、3、5天的清晨抽取病人血液樣本，收集在含有0.129 mol/L 檸檬酸鈉的5 ml 試管中用于常規(guī)凝血試驗、TEG 檢測以及血小板計數。所有血液標本均在抽血后2～4 h內完成檢測。

TEG 檢測方法，將1 ml 血液樣品置于高嶺土小瓶中，反復顛倒，然后將0.34 ml 樣品轉移到測試杯中，加入0.2 mol/L 的氯化鈣20 μl。在37 ℃的恒定溫度下進行測定，測試杯中懸掛了一個連接到探測器系統的探針，測試杯以4°45′的角速度運動，杯壁與探針間的血液凝固，從而影響探針與測試杯的相對運動，探針將運動信號轉化為電信號傳入感受器，從而在TEG 分析軟件中形成圖像和參數結果。所有TEG檢測均由我院專業(yè)人員進行。

四、抗凝治療

所有病人采用物理預防和藥物干預結合的方式預防VTE。物理預防方案：①術前在康復治療師的指導下進行下肢力量訓練；②麻醉蘇醒后病人即開始被動和主動物理治療；③術后第1 天接受下肢間歇性充氣泵，并持續(xù)到病人能夠下床行走?？鼓幏桨福盒g后12 h開始，病人口服利伐沙班10 mg/d，如果沒有出血事件，TKA 病人持續(xù)服用至術后2 周，THA病人持續(xù)服用至術后7周。

所有入選病人由同一手術團隊、同一名主刀醫(yī)生完成手術，髖膝置換病人均各自采用統一的手術入路。術后，所有病人每天接受VTE臨床癥狀和體征的篩查。如果病人腿部腫脹疼痛加劇、小腿皮膚緊張、腓腸肌無力、脛前壓痛和直腿伸踝試驗（Homans征）陽性，立即進行下肢靜脈超聲檢查。當臨床上懷疑PE時（呼吸急促、胸痛、輕度頭暈或胸部充血），立即進行胸部CT血管造影。

五、觀察指標

根據我院常規(guī)凝血試驗參考值，PT＜10.8 s、APTT＜23 s、FIB＞50 mg/L 或PLT＞350×109/L 的病人被認為血液呈高凝狀態(tài)。

TEG 的主要參數包括反應時間（R 值）、血塊形成時間（K 值）、血塊形成速率（α角）、最大振幅（MA值）、凝血指數（CI）。R 值反映凝血酶爆發(fā)的時間，正常值為5～10 min，R＜5 min 提示凝血因子亢進，血液呈高凝；K 值反映凝塊強化的速度，正常值為1～3 min，K＜1 min提示纖溶亢進；α角反映血凝塊強度增加的速率，正常值為53°～72°，α＞72°提示纖溶亢進；MA值是曲線的最大振幅，反映凝塊的最大強度，正常值為50～70 mm，MA＞70 mm 提示血小板功能亢進，血液呈高凝；CI 值是通過以上四項指標計算所得，反映血液整體的凝血狀態(tài)，正常值為-3～3，是對整個凝血過程進行綜合評價較好指標，CI＞3提示整體呈高凝狀態(tài)。

比較術前高凝和正常病人術后的凝血狀態(tài)，進一步分析術后高凝的危險因素。

六、統計學分析

所有數據采用SPSS 26.0（IBM 公司，美國）軟件進行分析。①手術時間、R值、K值等連續(xù)變量表示為平均值±標準差（±s），其手術前后數據的兩兩比較采用配對t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；性別等分類變量表示為率（%），使用χ2檢驗比較分析。②采用Kappa檢驗和McNemar檢驗評價血凝常規(guī)參數與TEG參數診斷高凝狀態(tài)的一致性和差異；研究TEG 各項參數與常規(guī)凝血試驗各參數的相關性，其中正態(tài)分布數據采用Pearson 相關性分析，非正態(tài)性數據采用Spearman 相關性分析。③根據術前TEG 檢測結果將病人分成為術前高凝組和術前正常組，采用χ2檢驗比較兩組術后高凝的發(fā)生率，采用t 檢驗比較兩組病人的TEG 參數。④采用χ2檢驗對病人術后第5 天高凝的影響因素進行單因素分析，對于有意義的因素進一步進行多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、髖、膝置換病人的基本資料比較

204 例病人中，行THA 者118 例，行TKA 者86例，均順利完成手術，兩類病人性別、年齡、身高、體重、身體質量指數（body mass index, BMI）、手術時間、手術側別等基本資料比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05，表1）。

二、TEG參數變化

THA 和TKA 病人在圍術期相同時間點的TEG參數比較，差異均無統計學意義（P 均＞0.05），因此我們將兩類病人合并討論。204 例術后第1、3、5 天的R 值分別為（4.09±0.91）min、（4.65±2.25）min 和（4.65±1.16）min，顯著小于術前的（5.48±1.57）min；病人術后第1、3 天的K 值為（1.71±0.94）min 和（1.59±1.02）min，顯著大于術前的（1.43±0.46）min，但術后第5 天K 值（1.32±0.58）min 顯著小于術前；病人術后第5天的α角（71.28°±6.17°）顯著大于術前（69.68°±5.61°）；病人術后第1、5 天的MA 值為（71.28±6.17）mm 和（66.21±8.28）mm，顯著大于術前的（63.76±8.24）mm；病人術后第5 天的CI 值（2.37±1.67）顯著大于術前（1.38±1.89）；上述指標比較，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。詳見表2。

三、TEG與常規(guī)凝血試驗診斷高凝狀態(tài)的對比

TEG診斷出高凝狀態(tài)56例（27.45%），常規(guī)凝血試驗診斷出高凝狀態(tài)29例（14.22%），同時被兩種方法診斷出高凝狀態(tài)的病例有26例，根據McNemar檢驗結果：TEG診斷高凝的陽性率更高，差異具有統計學意義（χ2=65.681，P＜0.001）。一致性檢驗評估結果：Kappa值為0.522，φ值為0.069，P＜0.001。

表1 髖、膝置換病人的基本資料比較

表2 圍術期TEG相關參數的變化（±s）

表2 圍術期TEG相關參數的變化（±s）

注：與術前相比，*P＜0.05；與THA組比較，▲P＞0.05

分類例數THA 118 TKA 86合并204指標R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值術前5.57±1.66 1.45±0.51 70.49°±5.66°65.38±7.14 1.56±1.94 5.74±1.46▲1.50±0.45▲68.42°±5.79°▲62.65±7.80▲0.98±1.86▲5.48±1.57 1.43±0.46 69.68°±5.61°63.76±8.24 1.38±1.89術后第1天4.15±0.85*1.55±1.14*69.44°±11.64°*62.57±6.07*2.01±1.50 4.49±0.71*▲1.56±0.58*▲69.37°±5.71°▲63.16±8.01*▲1.86±1.67▲4.09±0.91*1.71±0.94*68.15°±8.28°*71.28±6.17*1.62.±1.94術后第3天4.72±0.75*1.21±0.32 72.36°±4.03°63.93±11.82 2.17±1.30*4.78±1.22▲1.36±0.36*▲70.70°±4.20°*▲64.07±6.57▲1.97±1.30▲4.65±2.25*1.59±1.02*68.97°±7.10°62.25±10.31 1.60±2.43術后第5天4.90±0.86*1.15±0.27*72.62°±4.62°*69.09±4.77*2.74±1.21*4.81±1.02*▲1.20±0.29▲72.41°±7.09°*▲67.23±5.04*▲2.53±1.18*▲4.65±1.16*1.32±0.58*71.28°±6.17°*66.21±8.28*2.37±1.67*

Pearson 相關分析和Spearman 相關性分析結果見表3。其中R值與INR、PLT呈負相關，與APTT呈正相關；K 值與PLT 呈負性相關；α角與FIB、PLT 呈正相關；MA 值與FIB、PLT 呈正相關；CI 值與FIB、PLT呈正相關，與D?D呈負相關。

四、術前高凝和正常病人術后的凝血狀態(tài)比較

根據術前TEG 檢測結果將病人分成為術前高凝組（56例）和術前正常組（148例）。術前高凝組術后第1、3、5天的高凝發(fā)生率分別為71.42%（40/56）、48.21%（27/56）、83.93%（47/56），遠高于術前正常組的12.84%（19/148）、17.57%（26/148）、29.05%（43/148），組間比較，差異均有統計學意義（P 均＜0.05）。進一步對兩組病人的TEG參數進行比較，術前正常組術后的R 值和K 值均高于術前高凝組，α角、MA值、CI值均小于術前高凝組，并且術后第1天MA 值、CI 值，術后第3 天MA 值，術后第5 天K 值、α角、MA值、CI值的差異均有統計學意義（P均＜0.05，表4）。

表3 TEG參數與常規(guī)凝血試驗參數的相關性分析

五、病人術后高凝狀態(tài)危險因素的分析

根據術后第5 天TEG 診斷的凝血狀態(tài)，將病人分為高凝組（90 例）和非高凝組（114 例），對常見的相關因素先后進行單因素分析和多因素分析。單因素分析結果顯示，年齡≥65 歲的病人術后發(fā)生高凝的風險為年齡＜65 歲的病人的12.752 倍，圍術期輸血病人術后發(fā)生高凝的風險為未輸血病人的13.413倍。此外，左側行關節(jié)置換的病人術后發(fā)生高凝的風險是右側手術病人的9.967 倍（表5）。經單因素篩選出的3 個危險因素被納入多因素Logistic 回歸分析，結果表明，年齡≥65 歲［OR=8.938，95%CI（3.917，20.397），P＜0.001］、圍術期輸血［OR=12.379，95%CI（5.304，28.893），P＜0.001］是髖膝關節(jié)置換術后血液高凝的獨立危險因素（表6）。

討 論

所謂“Virchow三角”，指的是血栓形成的三個要素：血流淤滯、血管壁（或內皮）損傷、高凝狀態(tài)［11，12］，而髖膝關節(jié)置換術后VTE 的病因學涉及上述所有方面［11］。AACP 第9 版指南及美國骨科醫(yī)師學會（American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS）指南推薦關節(jié)置換術后在機械預防的基礎上，常規(guī)使用低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林等化學預防，并且提出臨床醫(yī)生應該更加自主地為病人選擇個體化抗凝治療方案［3，13］。因此，平衡安全性和有效性，

同時最大程度地減少出血是骨科醫(yī)生在圍術期制定適當抗凝方案時最為重要的考慮因素。

表4 兩組病人圍術期TEG相關參數的變化（±s）

表4 兩組病人圍術期TEG相關參數的變化（±s）

注：與術前相比，*P＜0.05；與術前高凝組比較，▲P＜0.05

分組例數術前高凝組56術前正常組148指標R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值術前4.11±0.92 1.01±0.15 75.33°±1.89°70.20±3.52 3.56±0.38 5.99±1.45▲1.51±0.40▲68.01°±5.58°▲62.02±9.74▲0.66±1.70▲術后第1天3.85±0.84 1.40±0.75*69.6°±10.92°*63.97±8.31*2.43±1.92*4.18±0.93*1.86±0.85*66.49°±7.46°58.81±8.59*▲1.16±1.96*▲術后第3天4.58±1.19*1.46±1.42*70.87°±7.88°*66.32±7.91*2.34±2.52*4.68±2.55*1.63±0.78 68.41°±6.10°62.50±8.58▲1.78±1.67*術后第5天4.28±0.99 1.07±0.23 73.96°±4.80°*70.20±4.05 3.38±1.05 4.79±1.19*1.46±0.57*▲68.88°±8.21°*▲63.4±10.54*▲1.93±1.54*▲

表5 髖膝關節(jié)置換術后血液高凝的單因素分析

表6 髖膝關節(jié)置換術后血液高凝的多因素Logistic回歸分析

在本研究中，術前TEG 診斷的高凝狀態(tài)陽性率為27.45%，明顯高于常規(guī)凝血試驗的14.22%，TEG各參數與常規(guī)凝血試驗參數存在一定的相關性，并且在診斷高凝狀態(tài)方面具有一致性，這與耿煒等［14］、?gren等［15］研究一致。但是，TEG可以檢測出某些常規(guī)凝血正常病人的血液呈高凝狀態(tài)，這與Park等［16］研究一致。一項觀察性研究結果提示R 值增加與VTE發(fā)生率降低相關，與此相反，R值減少提示病人傾向于高凝，DVT 發(fā)生風險更高［17］。K 值被證明是老年骨折病人中FIB 濃度變化的敏感指標，其值減小指示傾向于高凝［18］。McCrath 等［19］前瞻性納入240例接受外科手術的病人，發(fā)現MA值增加與術后高凝狀態(tài)及血栓并發(fā)癥相關，是識別血栓并發(fā)癥高危病人的重要工具。此外，CI值升高是預測病人術后高凝狀態(tài)及血栓并發(fā)癥的敏感指標，能夠指導圍術期抗凝方案［12，19，20］。本研究中，術前TEG 參數提示高凝的病人，術后第5 天高凝的發(fā)生率明顯高于術前TEG參數正常者（P＜0.001），并且術前高凝組病人術后第1、3、5天的R 值、K 值均小于術前正常者，α值、MA值、CI值均大于術前正常者，提示術前高凝病人更傾向于高凝狀態(tài)，提示TEG是檢測關節(jié)置換病人圍術期凝血功能的良好指標。在本研究中TKA 和THA 術后第3 天總體的MA 值小于術前，這可能與單核細胞分泌的組織因子在術后第1、2天的促凝血活性明顯升高［21］，以及利伐沙班的有效血藥濃度尚未到達、血小板數量減少有關。簡長春等［22］的研究表明，由于手術失血、血管壁損傷以及血小板過早的破壞，術后第3 天的PLT 低于術前。本研究發(fā)現MA值與PLT呈正相關，與簡長春等［22］、朱光俊等［23］研究一致。TEG 與常規(guī)凝血試驗密切相關，且在監(jiān)測凝血異常狀態(tài)時更加敏感，提示在術前進行TEG檢測，評估病人凝血狀態(tài)，對于預測病人術后發(fā)生高凝狀態(tài)具有重要意義。

ACCP 第9 版指南指出，TKA 和THA 病人術后應接受抗凝至少10～14 d，并且延長預防最長不超過35 d［3］。有研究表明，TKA 和THA 術后VTE 的診斷中位時間分別為7 d 和17 d［24］。因此，在本研究中，TKA 和TKA 病人術后抗凝時間分別為14 d 和35 d。本研究中，圍術期TKA病人與THA病人圍術期TEG參數的差異無統計學意義，與Yang 等［25］以及耿瑋等［14］研究結果一致。病人術后凝血狀態(tài)的變化是一個動態(tài)的過程，并且目前對于術后哪一天進行凝血相關檢測最有意義尚無定論，并且本研究僅監(jiān)測了術后第1、3、5 天的TEG 參數，這對于研究髖膝置換病人術后凝血功能的差異可能存在不足。此外，TKA 和THA 手術方式完全不同，兩者術中出血、手術創(chuàng)傷、術中補液等參數均可能造成凝血狀態(tài)的差異。因此，對于TKA和THA術后TEG參數的差異性研究，可能需要進一步排除干擾因素進行驗證。此外，我們主要對術后1、3、5天進行分析研究，而對于術后長期隨訪TEG檢測可能需要進一步研究。

在本研究中，單因素χ2檢驗結果顯示，病人年齡≥65 歲、輸血以及左側手術是病人高凝的危險因素。查長松等［26］研究表明，左下肢DVT的發(fā)生率是右側的1～8倍。這可能與左髂總靜脈走行于骶骨峽和右髂總動脈之間有關，這種特殊的解剖關系導致左髂總靜脈受到右髂總動脈壓迫，血流相對緩慢，血液易淤滯，從而增加血栓形成風險［27］。在本研究中左側手術病人高凝發(fā)生率為54.21%（58/107），高于右側手術病人的32.99%（32/97），但多因素回歸分析顯示手術側別并非是高凝的獨立危險因素，表明在高凝的發(fā)生中，手術側別可能會受到其他危險因素的干擾。此外，多因素回歸分析表明年齡≥65 歲和輸血是高凝發(fā)生的獨立危險因素。宋克芬等［28］研究發(fā)現，老年病人凝血系統相對于青年病人傾向于高凝狀態(tài)，尤其是病人存在組織及血管內皮損傷時,老年病人血栓形成的風險明顯高于青年病人，這與本研究結果一致。Tofler等［29］研究認為，年齡增長導致病人出現高凝狀態(tài)的機制可能是隨著年齡增長，血漿中FIB 和血管性假血友病因子顯著升高。此外，隨著年齡增長，血管內皮功能障礙，可進一步導致相關凝血因子的異常，導致病人出現高凝狀態(tài)［29］。因此，對于髖膝關節(jié)置換術后的高齡病人，采用更加積極的抗凝方案可能有重大意義。Bolliger等［30］認為，輸注紅細胞可能會增加術后高凝狀態(tài)，并且在部分病人中，手術和圍手術期輸血可能與增加相關VTE發(fā)展風險因素具有協同效應。其機制可能與紅細胞儲存過程中釋放的亞微米囊泡有關，這些微粒均有一定的生物活性，可以使接受輸血的病人短時間內產生高凝狀態(tài)［31］。因此，對于圍術期輸血病人更加容易出現高凝狀態(tài)，對于這部分病人常規(guī)使用利伐沙班抗凝可能存在不足。

綜上所述，TEG 是診斷病人高凝狀態(tài)的敏感試驗，與常規(guī)凝血試驗具有一定的相關性和一致性。TEG 檢測的高凝病人術后高凝狀態(tài)發(fā)生率明顯升高，TEG 是預測病人術后出現高凝狀態(tài)的有效指標。此外，年齡和輸血是病人術后出現高凝狀態(tài)的獨立危險因素。總之，TEG 對于指導髖膝關節(jié)置換圍術期個體化抗凝具有重要意義。