活動(dòng)性肺結(jié)核患者化療療程中不同時(shí)期肺功能監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

王春婷 李雅琪 米艷 莫念春 劉紅燕 樂(lè)星 周麗 吳碧峰 韓詩(shī)云 白麗瓊 張傳芳

結(jié)核病是全世界因單一致病菌導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的疾病[1]，是我國(guó)重點(diǎn)控制的重大疾病之一。肺結(jié)核不僅引起肺組織、氣管、支氣管和胸膜等發(fā)生病變，還常引起不同程度的肺功能損傷[2-3]，而肺功能檢查作為呼吸系統(tǒng)疾病診療的關(guān)鍵技術(shù)之一，對(duì)胸肺疾病的診斷、疾病嚴(yán)重程度和療效預(yù)后的評(píng)估起著重要的作用[4]。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)活動(dòng)性肺結(jié)核患者在治療期間的肺功能多項(xiàng)指標(biāo)和檢查結(jié)果，觀察不同化療療程時(shí)期肺功能的變化情況。

資料和方法

一、臨床資料

1.研究對(duì)象：連續(xù)選取2018年1月至2019年8月在湖南省胸科醫(yī)院住院的活動(dòng)性肺結(jié)核患者628例為監(jiān)測(cè)對(duì)象，按照下述納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)，31例被排除,348例被剔除。最終249例患者納入本研究。249例患者中，男163例(65.46%)，女86例(34.54%)；中位年齡35歲；初治222例(89.16%)，復(fù)治27例(10.84%)；細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性79例(31.73%)，陰性170例(68.27%)；249例患者中，繼發(fā)性肺結(jié)核117例(46.99%)，氣管、支氣管內(nèi)膜結(jié)核80例(32.13%)，結(jié)核性胸膜炎46例(18.47%)，血行播散性肺結(jié)核4例(1.61%)，原發(fā)性肺結(jié)核2例(0.80%)。氣管、支氣管內(nèi)膜結(jié)核及結(jié)核性胸膜炎患者均并發(fā)了繼發(fā)性肺結(jié)核。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)以《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[5]為標(biāo)準(zhǔn)，診斷為活動(dòng)性肺結(jié)核的患者(包括初治菌陰、初治菌陽(yáng)、復(fù)治菌陰、復(fù)治菌陽(yáng))；(2)年齡>5歲。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)耐藥肺結(jié)核患者；(2)有慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、塵肺、胸廓畸形、心臟疾病、精神病病史的患者。

4.剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未能完成4次監(jiān)測(cè)檢查的患者；(2)4次檢查中任一次不符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的患者。

二、研究方法

1.治療方法：納入的肺結(jié)核患者中，初治活動(dòng)性肺結(jié)核患者(包括菌陰、菌陽(yáng))采用2H-R-Z-E/4H-R化療方案行抗結(jié)核藥品治療，復(fù)治活動(dòng)性肺結(jié)核患者(包括菌陰、菌陽(yáng))采用3H-R-Z-E/6H-R化療方案[6]行抗結(jié)核藥品治療(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)。

2.監(jiān)測(cè)方法：所有納入研究對(duì)象在治療前、治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末(2～3個(gè)月)和療程末(6～9個(gè)月)進(jìn)行肺功能檢查。采用比利時(shí)Medisoft公司生產(chǎn)的麥迪肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能檢查，采用偉亞安醫(yī)療器械公司生產(chǎn)的德國(guó)耶格肺功能儀MasterScreen進(jìn)行肺容積檢查、一口氣呼吸法肺一氧化碳彌散功能檢查、脈沖振蕩技術(shù)的呼吸總阻抗檢查。觀察具體指標(biāo)包括：肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣流量(FEV1)、第1秒最大呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)、肺總量(TLC)、殘氣量(RV)、殘氣量/肺總量比值(RV/TLC)、呼吸總阻抗(Z5)、總呼吸阻力(R5)、中心呼吸道阻力(R20)。以上指標(biāo)均采用國(guó)際通行的ECSC預(yù)計(jì)值(1993年)標(biāo)準(zhǔn)由肺功能儀自動(dòng)計(jì)算得出預(yù)計(jì)值(簡(jiǎn)稱“預(yù)計(jì)值”)，統(tǒng)計(jì)4次肺功能檢查的數(shù)據(jù)，比較并分析檢查結(jié)果和各項(xiàng)指標(biāo)占預(yù)計(jì)值的變化。

3.肺功能各項(xiàng)指標(biāo)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺通氣功能[7]分為阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、混合性通氣功能障礙和肺通氣功能正常。FVC占預(yù)計(jì)值的百分比<80%為限制性通氣功能障礙[8]；FEV1/FVC<預(yù)計(jì)值的92%為阻塞性通氣功能障礙[7]；兼有限制及阻塞兩種表現(xiàn)則為混合性通氣功能障礙[7]；以上指標(biāo)均正常，則診斷為肺通氣功能正常。(2)肺彌散功能的判斷[9]。DLCO<預(yù)計(jì)值的80%為異常；≥預(yù)計(jì)值的80%為正常。(3)肺容積指標(biāo)的判斷[8]。RV占預(yù)計(jì)值的65%～135%、TLC占預(yù)計(jì)值的80%～120%、RV/TLC占預(yù)計(jì)值≤120%為正常，余為異常。(4)呼吸總阻抗指標(biāo)的判斷[10]。Z5、R5、R20在預(yù)計(jì)值的150%以內(nèi)為正常，反之為異常。(5)本研究中的肺功能總體狀態(tài)評(píng)估結(jié)果。正常是指肺通氣功能、彌散功能、肺容積、呼吸總阻抗均正常；異常是指其中有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上異常。

三、倫理學(xué)與知情同意

本研究經(jīng)湖南省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào)：湘胸醫(yī)倫理(2018)09號(hào)]。所有患者均簽署知情同意書。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、不同化療療程時(shí)期肺結(jié)核患者肺功能總體狀態(tài)評(píng)估、肺通氣功能、彌散功能、肺容積、呼吸總阻抗異常率的比較

二、不同化療療程時(shí)期肺功能檢測(cè)指標(biāo)的比較

治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末、療程末FVC、FEV1、FEV1/FVC、TLC、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比均較治療前升高，RV、RV/TLC、Z5、R5、R20占預(yù)計(jì)值的百分比均較治療前降低。經(jīng)單因素重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)FVC、TLC、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比在不同化療療程時(shí)期的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為117.122、66.400、70.413，P值均<0.05)；采用Friedman檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FEV1、RV、RV/TLC、Z5、R5、R20占預(yù)計(jì)值的百分比在不同療程時(shí)期的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(M值分別為282.263、12.372、96.118、120.459、106.438、101.474，P值均<0.05)；而經(jīng)Friedman檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FEV1/FVC占預(yù)計(jì)值的百分比在不同療程時(shí)期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(M=1.100，P=0.777)。進(jìn)一步對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩療程之間的比較，F(xiàn)VC、FEV1、TLC、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比在不同療程時(shí)期中任2個(gè)療程間的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RV占預(yù)計(jì)值的百分比僅療程末分別與治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；RV/TLC占預(yù)計(jì)值的百分比僅療程末分別與治療前、治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Z5、R5、R20占預(yù)計(jì)值的百分比則為治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末、療程末與治療前比較，以及療程末與治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

三、不同療程、不同類型肺通氣功能異常率比較

表1 249例患者不同化療療程時(shí)期肺功能總體狀態(tài)評(píng)估、肺通氣功能、彌散功能、肺容積、呼吸總阻抗異常率比較

表2 249例患者不同化療療程時(shí)期肺功能檢測(cè)指標(biāo)的比較

注a,c,d,g,h,i:均經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析兩兩比較，其中a:與治療前比較，從左至右t值分別為6.646、5.633、4.456，P值均<0.05；c:與治療前比較，從左至右t值分別為9.164、7.345、6.409，P值均<0.05；d:與治療1個(gè)月末比較，從左至右t值分別為6.024、3.489、3.331,P值均<0.05；g:與治療前比較，從左至右t值分別為14.340、11.519、11.259，P值均<0.05；h:與治療1個(gè)月末比較，從左至右t值分別為13.151、8.312、10.030，P值均<0.05；i:與治療強(qiáng)化期末比較，從左至右t值分別為9.544、6.883、8.777，P值均<0.05；b,e,f,j,k,l:均經(jīng)Friedman檢驗(yàn)兩兩比較，其中b:與治療前比較，從左至右M值分別為-0.627、0.494、0.492、0.446，P值均<0.05；e:與治療前比較，從左至右M值分別為-1.098、0.606、0.536、0.699，P值均<0.05；f:與治療1個(gè)月末比較，M值為-0.472，P值<0.05；j:與治療前比較，從左至右M值分別為-1.857、1.040、1.245、1.181、1.129，P值均<0.05；k:與治療1個(gè)月末比較，從左至右M值分別為-1.231、0.345、0.900、0.751、0.689、0.683，P值均<0.05；l:與治療強(qiáng)化期末比較，從左至右M值分別為-0.759、0.355、0.735、0.639、0.645、0.430，P值均<0.05；m:正態(tài)分布資料經(jīng)單因素重復(fù)測(cè)量方差分析所得F值；n:非正態(tài)分布資料經(jīng)Friedman檢驗(yàn)所得M值；表中數(shù)值為“占預(yù)計(jì)值的百分比”

表3 249例患者不同療程肺通氣功能異常率比較

討 論

肺結(jié)核是在肺組織、氣管、支氣管和胸膜等發(fā)生的結(jié)核病變，常導(dǎo)致一系列急慢性并發(fā)癥，引起不同類型、程度的肺功能變化，危害著我國(guó)人民的健康甚至生命。

肺功能檢查是運(yùn)用呼吸生理知識(shí)和現(xiàn)代檢查技術(shù)探索人體呼吸系統(tǒng)功能狀態(tài)的檢查[4]，是呼吸系統(tǒng)疾病的必要檢查之一。定期檢測(cè)肺功能有助于有效了解肺結(jié)核患者肺功能的恢復(fù)情況，是反映患者病情進(jìn)程和療效評(píng)估的手段之一。

本研究中因肺功能總體狀態(tài)評(píng)估結(jié)果受肺通氣功能、彌散功能、肺容積、呼吸總阻抗多項(xiàng)檢查結(jié)果的共同影響，當(dāng)一項(xiàng)或多項(xiàng)檢查結(jié)果為異常時(shí)，其肺功能總體狀態(tài)評(píng)估結(jié)果即為異常。肺結(jié)核患者治療的4個(gè)時(shí)期的肺功能總體狀態(tài)評(píng)估結(jié)果異常率均較高(91.97%、86.75%、83.53%、77.11%)。治療期間的肺通氣功能、彌散功能、肺容積、呼吸總阻抗的結(jié)果在4個(gè)時(shí)期均有改善，說(shuō)明患者的各項(xiàng)肺功能逐步得到了不同程度的修復(fù)。

從具體的指標(biāo)值的變化來(lái)看，不同療程FVC、FEV1、TLC、RV、RV/TLC、DLCO、Z5、R5、R20值的改善較為明顯，而FEV1/FVC值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者考慮FEV1/FVC值受到FEV1和FVC兩個(gè)值的制約，因FEV1和FVC均有明顯增加，故可出現(xiàn)FEV1/FVC改變不明顯；但隨著療程的增加，F(xiàn)EV1/FVC值呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。

本研究中治療前有67.07%的肺結(jié)核存在肺通氣功能異常，雖然隨著療程增加肺通氣功能結(jié)果有明顯改善，但在療程末仍有51.81%的患者存在肺通氣功能異常。Daniels等[11]研究發(fā)現(xiàn)已完成抗結(jié)核治療的成年患者中有48%出現(xiàn)肺通氣功能異常，F(xiàn)iogbe等[12]研究也有相近的結(jié)果：有45%涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者治愈后存在肺通氣功能損傷。提示肺結(jié)核完成細(xì)菌學(xué)治愈后，仍可存在永久性的瘢痕形成、氣管或支氣管狹窄[13]，可對(duì)肺功能產(chǎn)生持續(xù)的影響。

肺結(jié)核病史是導(dǎo)致氣道阻塞的危險(xiǎn)因素[14]，多項(xiàng)研究表明有肺通氣功能異常的肺結(jié)核患者阻塞性通氣功能障礙最為多見[15-16]。本研究也得到了類似的結(jié)果，阻塞性通氣功能障礙在治療的4個(gè)時(shí)期均為多見。經(jīng)過(guò)治療，肺通氣功能正常的患者有明顯增加，限制性、混合性肺通氣功能障礙的患者有所減少，而阻塞性通氣功能障礙患者數(shù)量無(wú)明顯變化，療程末仍存在33.33%的患者有阻塞性通氣功能障礙。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)治愈的肺結(jié)核患者中有34.3%出現(xiàn)不可逆的慢性氣道阻塞[17]。本研究中限制性通氣功能障礙的患者隨著療程增加明顯減少，而有12例(4.82%)治療前為混合性通氣功能障礙的患者在其后的不同療程肺通氣功能結(jié)果轉(zhuǎn)為阻塞性通氣功能障礙，考慮可能原因?yàn)榛颊卟l(fā)2種或2種以上類型的肺結(jié)核，可能對(duì)肺功能產(chǎn)生多重影響，呈現(xiàn)出混合性通氣功能障礙。經(jīng)過(guò)治療，胸膜炎、胸腔積液好轉(zhuǎn)較快，引起限制性通氣功能障礙的病因逐漸消除，限制性通氣功能障礙得到改善；而小氣道和肺組織的損傷所導(dǎo)致阻塞性通氣功能障礙好轉(zhuǎn)較慢，使得療程末阻塞性通氣功能障礙仍存在。本研究中還有11例(4.42%)患者治療前為肺通氣功能正常，療程末卻出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙?？紤]其可能的機(jī)制為：結(jié)核病的長(zhǎng)期遷延或反復(fù)發(fā)作的感染存在，引起支氣管狹窄或阻塞、支氣管周圍纖維化、促使肺彈性降低、呈現(xiàn)肺氣腫樣改變，導(dǎo)致肺功能的進(jìn)一步損傷。有研究強(qiáng)調(diào)對(duì)于已完成抗結(jié)核藥品治療且胸部X線檢查未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核病變的患者，需要重視這種風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)治療前、治療1個(gè)月末、強(qiáng)化期末、療程末4個(gè)時(shí)期肺功能總體狀態(tài)評(píng)估結(jié)果、各項(xiàng)肺功能結(jié)果和指標(biāo)值，反映治療期間肺功能的變化情況。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者常見肺功能損傷。隨著治療療程的進(jìn)展，患者的多項(xiàng)肺功能指標(biāo)有不同程度的改善，但在療程末肺功能的異常率仍較高。所以，我們對(duì)肺結(jié)核患者的關(guān)注不能止步于微生物學(xué)的治愈。肺功能的恢復(fù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，我們不僅要對(duì)結(jié)核病本身進(jìn)行預(yù)防、控制，在患者治療期間及療程完成后的遠(yuǎn)期都需要定期監(jiān)測(cè)肺功能，以觀察病情進(jìn)展，并為臨床的康復(fù)治療提供支持及依據(jù)，從而盡量達(dá)到真正的治愈目的，幫助患者提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

志謝湖南省胸科醫(yī)院張傳芳老師對(duì)本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方面進(jìn)行了指導(dǎo)與修正。