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    腫瘤壞死因子抑制劑對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人帶狀皰疹發(fā)病率影響的Meta 分析*

    2020-07-04 02:11:46尼特偉布子鄢建勤譚慧玲張成梁
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:異質(zhì)性檢索病人

    尼特偉布子 鄢建勤 譚慧玲 劉 竟 張成梁

    (1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科,長沙 410008;2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心臟大血管外科,長沙 410008)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的全球患病率接近1%[1],特別是在發(fā)展中國家等低中等收入國家,受影響人口數(shù)量巨大,致殘率高,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,消耗醫(yī)療資源,是主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。RA 在全球殘疾原因排名第42 位,對病人生活造成極其嚴(yán)重的影響[2,3]。其比較常見治療手段包括傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制劑,其中生物制劑中的腫瘤壞死因子抑制劑(Tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)作為近年來一類新興藥物,因有效性較高而得到廣泛應(yīng)用。然而,TNFi 通過阻礙腫瘤壞死因子抑制免疫系統(tǒng),其安全性受到廣泛的關(guān)注,特別是可能增加機(jī)會性感染疾病如結(jié)核病、帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)等疾病的風(fēng)險。而TNFi 增加HZ 發(fā)病率的研究結(jié)果不一,尚無定論。有研究認(rèn)為TNFi 是RA 病人出現(xiàn)HZ 的一個高危因素[4,5],另外一些研究則認(rèn)為TNFi 和HZ 沒有相關(guān)性[6,7]。最近一項(xiàng)研究表明使用TNFi 的RA 病人發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險高于傳統(tǒng)的DMARD[8]。先前的Meta 分析認(rèn)為TNFi 是RA 病人的高危因素,但隨著新研究的不斷開展,可能對該問題有新的認(rèn)識。因此,采用循證醫(yī)學(xué)手段系統(tǒng)評估使用TNFi 對RA病人HZ 風(fēng)險,具有重要的臨床意義。本研究通過循證醫(yī)學(xué)尋求最新的Meta 分析證據(jù),定量評估RA病人使用TNFi 誘發(fā)HZ 的風(fēng)險。

    方 法

    1. 文獻(xiàn)檢索

    不限制地區(qū)、出版物類型和語言。系統(tǒng)檢索于2019 年1 月前發(fā)表的關(guān)于TNFi 對RA 病人HZ 影響的臨床研究。檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普、萬方等。中文檢索為關(guān)鍵詞檢索,包括腫瘤壞死因子、帶狀皰疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。英文檢索的主題詞為:tumor necrosis factor,herpes zoster,rheumatoid arthritis。同時檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn),盡可能全面的檢索到所有相關(guān)研究。兩位作者根據(jù)檢索策略獨(dú)立檢索相關(guān)主題,最終對比核查所檢索研究。

    2. 文獻(xiàn)篩選

    由兩位研究者分別獨(dú)立按流程篩選文獻(xiàn),并比對篩選結(jié)果,力求一致。對有異議或不一致的研究,由全體研究者討論后決定取舍。檢索獲得所有文獻(xiàn)排除重復(fù)文獻(xiàn)后,納入對比TNFi 與DMARD 治療RA 病人后兩者對HZ 影響的臨床研究,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)順序篩選所得到文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文,納入RA病人中應(yīng)用TNFi 與DMARD 治療對HZ 發(fā)生率的臨床研究,包括隨機(jī)對照研究、隊(duì)列研究和病例對照研究。排除以下研究:研究對象非RA 的研究,無對照組的研究,未報道HZ 發(fā)生率的研究,無法獲取有效數(shù)據(jù)的研究,動物實(shí)驗(yàn),試驗(yàn)設(shè)計有明顯缺陷的研究,重復(fù)發(fā)表的研究,同時排除文獻(xiàn)形式為摘要、綜述、會議論文、病例報告和信件等(見圖1)。

    3.文獻(xiàn)質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取

    由兩位研究者獨(dú)立提取納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù),對有疑問的數(shù)據(jù)經(jīng)第三位研究者介入討論后確定。參考先前的研究,使用Newcastle-Ottawa scale (NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評估所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量[9],其包括三個因素:研究組的可比性,病人選擇和結(jié)果評估。每篇文獻(xiàn)得分在0~9 分之間,如果分?jǐn)?shù)達(dá)到6分或更高,認(rèn)為該研究質(zhì)量較高。本研究所納入的10項(xiàng)研究得分在6~8分中間,均可認(rèn)為為高分文章,研究質(zhì)量可以認(rèn)為相對可靠。提取與目標(biāo)主題相關(guān)的數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)包括發(fā)表年代、第一作者、病人數(shù)量、年齡、性別比、藥物的使用情況、HZ 發(fā)生事件數(shù)、隨訪情況、HZ 發(fā)生率等相關(guān)數(shù)據(jù)。

    4.統(tǒng)計學(xué)分析

    使用Stata 12.0 進(jìn)行Meta 分析。通過Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評估每項(xiàng)指標(biāo)各研究之間的異質(zhì)性,I2< 50%、P > 0.10,認(rèn)為研究間無顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型合并;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用相對危險度(Relative risk, RR)評價HZ 的發(fā)生風(fēng)險,同時計算其95%可信區(qū)間(95% Confidence interval, 95% CI)。敏感性分析則通過順次剔除一項(xiàng)研究后余下研究的合并結(jié)果與所有研究的合并結(jié)果的一致性進(jìn)行評價。此外,采用Begg 和Egger 檢驗(yàn)分析納入研究的發(fā)表偏倚。

    結(jié) 果

    1.文獻(xiàn)檢索

    圖1 研究篩選流程圖

    按照檢索策略,共獲得148 項(xiàng)研究,經(jīng)文獻(xiàn)去重復(fù)及文獻(xiàn)篩選后最終納入10 項(xiàng)研究[4~7,10~15]進(jìn)行Meta 分析(見圖2)。文獻(xiàn)發(fā)表于1992 年到2018年,包括8 篇隊(duì)列研究和2 篇病例對照研究,累計病人數(shù)為117 322 名,分別為TNFi 組60 787 名,DMARD 組56 535 名。8 篇隊(duì)列總的隨訪時間為172 281人/年,TNFi 組隨訪72 679人/年,DMARD組隨訪99 602人/年。所有研究的病人基本特征見表1。

    2. HZ 的發(fā)病率

    在所有研究中,TNFi 對比DMARD,HZ 相關(guān)風(fēng)險的RR 范圍為0.48 (95% CI 0.33-0.71)到 2.75 (95% CI 0.91-8.31)。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P < 0.001),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析合并結(jié)果顯示,對比DMARD 治療RA,TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響(RR = 1.16, 95%CI 為0.92-1.45, P = 0.22, 見圖2)。

    3.敏感性分析和發(fā)表偏倚

    敏感性分析結(jié)果顯示所有納入的研究結(jié)果估計值均落在可信區(qū)間(0.92, 1.45)之間,說明結(jié)果比較穩(wěn)定可靠,單個研究對合并后的結(jié)果影響并不明顯(見圖3)。發(fā)表偏倚的分析結(jié)果如圖4 所示,多數(shù)研究均聚集在漏斗內(nèi),且成近似對稱分布。同時,Begg 檢驗(yàn)(P = 0.72)和Egger 檢驗(yàn)(P = 0.59)顯示未出現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚,可以認(rèn)為納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

    討 論

    該Meta 分析發(fā)現(xiàn) 與DMARD 治療RA 相比,TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響,敏感性分析認(rèn)為合并結(jié)果穩(wěn)定,同時未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

    表1 納入研究的基本情況 (±s)

    表1 納入研究的基本情況 (±s)

    TNFi:腫瘤壞死因子抑制劑;DMARD:改善病情的抗風(fēng)濕藥物;Co:隊(duì)列研究;Ca:病例對照研究

    TNFi 組DMARD 組質(zhì)量評分研究暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男:女Chen11 248463955.5±12.784:1611248514155.3±12.883:178Co Sega1365470155.2±11.474:26297208559.9±11.474:267Co Pappas4023762656.0±12.977:233424576758.6±13.178:228 Co Winthr 24 38422 01957.73±14.586:1411 828710058.5±14.386:148 Co Stran3266611253.8±12.378:221774429156.2±11.479:218Co McDo3661905359.3±11.6 9:9122 56162 58162.7±12.510:906 Co Gall11 88117 04856.0±12.076:243673541760.0±12.072:287Co Sakai727148056.3±13.482:18571110459.3±13.183:177Co Harad433064.086:1421411063.586:146Ca Sakai1893355.082:1894512955.082:186Ca病人數(shù) 隨訪人年/暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男:女病人數(shù)隨訪人年/研究類型

    圖2 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的森林圖

    圖3 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的敏感性 分析

    圖4 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的漏斗圖

    RA 具體的機(jī)制還不清楚,但認(rèn)為機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫均參與其中,其臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后可能不盡相同,如果在早期沒有給予及時恰當(dāng)?shù)闹委?,就可能會逐漸加重病情甚至導(dǎo)致殘廢,影響生活自理能力。因此,早期及時的藥物干預(yù)起著舉足輕重的作用。目前普遍認(rèn)為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)在RA 發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用,因此TNFi 的主要作用是以TNF作為治療靶點(diǎn),中和可溶性的TNF。

    臨床上對RA 的診斷、關(guān)節(jié)病變分期、疾病的演變過程的監(jiān)測常采用關(guān)節(jié)X 線檢查,根據(jù)不同的變化常分為I-IV 期,同時可以根據(jù)不同分期指導(dǎo)臨床治療。在本研究中所納入的研究并未對RA 分期做詳細(xì)的報道,亦未對不同分期病人采用有差異的治療,因此本研究無法針對各分期的治療做分析,未來相關(guān)臨床研究需探究RA 分期對治療效果的影響。RA 治療手段通常采用DMARD 和生物制劑,TNFi 憑借其較高的有效性而得到廣泛應(yīng)用。尤其是對常規(guī)DMARD 不能控制病情的病人,效果確切。然而,TNFi 通過中和可溶性腫瘤壞死因子的同時抑制免疫系統(tǒng),它的安全性受到廣泛的關(guān)注,特別是機(jī)會性感染風(fēng)險的增加,誘發(fā)HZ 是其中非常重要的表現(xiàn)。

    目前國內(nèi)外相關(guān)研究表明HZ 與免疫系統(tǒng)功能低下有關(guān),尤其是與細(xì)胞免疫密切相關(guān),當(dāng)帶狀皰疹病毒侵犯T 淋巴細(xì)胞時,T 淋巴細(xì)胞明顯凋亡,從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下。國內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抽取HZ 病人的外周血,測量CD4+T 細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的凋亡率及其表明抗原CD95 的表達(dá),結(jié)果兩者的凋亡率均增加,其CD95 的表達(dá)也增加[16]。綜上TNFi 治療RA 病人可能會誘發(fā)HZ,但是TNFi對HZ 的誘發(fā)風(fēng)險尚存爭議。由于疾病本身或免疫抑制治療使RA 病人免疫系統(tǒng)失調(diào),從而使RA 病人的感染風(fēng)險增高。

    本研究中納入研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P < 0.001),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。為了進(jìn)一步評估異質(zhì)性的來源,我們曾嘗試進(jìn)行Meta 回歸,將病人相關(guān)指標(biāo)回歸后并未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源。我們推測,研究的異質(zhì)性可能與前面所述的RA 分期,藥物治療方案以及病人的差異性有關(guān)。雖然理論上對同質(zhì)的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析所得到的結(jié)果是比較理想的,但是隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)量是有限的。并且因?yàn)閭惱韱栴}和病人的意愿,很難進(jìn)行大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)。所以對非隨機(jī)對照進(jìn)行Meta 分析也是非常必要的。

    HZ 作為疼痛科和皮膚科的常見病,病人發(fā)生HZ 后,常伴隨神經(jīng)性疼痛,后者作為神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,增加經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān),部分病人可能由于慢性疼痛而產(chǎn)生抑郁甚至自殺傾向[17,18]。HZ 的危害是巨大的,即使只有相對較低的發(fā)生率,對于RA 病人,其危害不可忽視。目前,TNFi 對HZ 的影響機(jī)制尚不清楚,Osterman 等認(rèn)為伴隨免疫抑制劑和TNFi 藥物的使用可能會增加包括HZ 在內(nèi)的感染風(fēng)險[19],但也有研究認(rèn)為TNFi與HZ 沒有關(guān)聯(lián)[20],甚至有研究認(rèn)為使用TNFi 可能會降低HZ 及后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[21]。我們的研究就TNFi 對HZ 的影響做了明確的回答,即TNFi 治療并不影響RA 病人HZ 發(fā)生率。

    本研究嚴(yán)格按照既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn),保證納入研究的高質(zhì)量,同時納入的研究樣本量較大,結(jié)果較為可靠,結(jié)果顯示TNFi 不會影響RA 病人HZ的發(fā)生風(fēng)險。但是,本研究依然存在以下局限性:①所納入的研究并未報道HZ 的發(fā)生部位、疼痛程度和是否發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛等,因而對這些重要指標(biāo)無法分析;②納入研究均為觀察研究,可能存在殘余混雜因素;③各研究的隨訪時間、疾病嚴(yán)重程度、皮質(zhì)類固醇治療、疾病本身等等因素會影響隨訪期間的感染風(fēng)險,同時這些也可能是本研究的異質(zhì)性較大的原因,因此需要設(shè)計隨機(jī)對照研究等進(jìn)一步探究。

    該Meta 分析發(fā)現(xiàn)TNFi 對比DMARD 治療RA,HZ 發(fā)生率無顯著性差異。敏感性分析認(rèn)為結(jié)果是穩(wěn)定的,即基于現(xiàn)有臨床研究資料,可以認(rèn)為與DMARD 治療RA 相比,TNFi 治療RA 并不增加病人HZ 發(fā)生率。

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