• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腫瘤壞死因子抑制劑對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人帶狀皰疹發(fā)病率影響的Meta 分析*

    2020-07-04 02:11:46尼特偉布子鄢建勤譚慧玲張成梁
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:異質(zhì)性檢索病人

    尼特偉布子 鄢建勤 譚慧玲 劉 竟 張成梁

    (1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科,長沙 410008;2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心臟大血管外科,長沙 410008)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的全球患病率接近1%[1],特別是在發(fā)展中國家等低中等收入國家,受影響人口數(shù)量巨大,致殘率高,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,消耗醫(yī)療資源,是主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。RA 在全球殘疾原因排名第42 位,對病人生活造成極其嚴(yán)重的影響[2,3]。其比較常見治療手段包括傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制劑,其中生物制劑中的腫瘤壞死因子抑制劑(Tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)作為近年來一類新興藥物,因有效性較高而得到廣泛應(yīng)用。然而,TNFi 通過阻礙腫瘤壞死因子抑制免疫系統(tǒng),其安全性受到廣泛的關(guān)注,特別是可能增加機(jī)會性感染疾病如結(jié)核病、帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)等疾病的風(fēng)險。而TNFi 增加HZ 發(fā)病率的研究結(jié)果不一,尚無定論。有研究認(rèn)為TNFi 是RA 病人出現(xiàn)HZ 的一個高危因素[4,5],另外一些研究則認(rèn)為TNFi 和HZ 沒有相關(guān)性[6,7]。最近一項(xiàng)研究表明使用TNFi 的RA 病人發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險高于傳統(tǒng)的DMARD[8]。先前的Meta 分析認(rèn)為TNFi 是RA 病人的高危因素,但隨著新研究的不斷開展,可能對該問題有新的認(rèn)識。因此,采用循證醫(yī)學(xué)手段系統(tǒng)評估使用TNFi 對RA病人HZ 風(fēng)險,具有重要的臨床意義。本研究通過循證醫(yī)學(xué)尋求最新的Meta 分析證據(jù),定量評估RA病人使用TNFi 誘發(fā)HZ 的風(fēng)險。

    方 法

    1. 文獻(xiàn)檢索

    不限制地區(qū)、出版物類型和語言。系統(tǒng)檢索于2019 年1 月前發(fā)表的關(guān)于TNFi 對RA 病人HZ 影響的臨床研究。檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普、萬方等。中文檢索為關(guān)鍵詞檢索,包括腫瘤壞死因子、帶狀皰疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。英文檢索的主題詞為:tumor necrosis factor,herpes zoster,rheumatoid arthritis。同時檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn),盡可能全面的檢索到所有相關(guān)研究。兩位作者根據(jù)檢索策略獨(dú)立檢索相關(guān)主題,最終對比核查所檢索研究。

    2. 文獻(xiàn)篩選

    由兩位研究者分別獨(dú)立按流程篩選文獻(xiàn),并比對篩選結(jié)果,力求一致。對有異議或不一致的研究,由全體研究者討論后決定取舍。檢索獲得所有文獻(xiàn)排除重復(fù)文獻(xiàn)后,納入對比TNFi 與DMARD 治療RA 病人后兩者對HZ 影響的臨床研究,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)順序篩選所得到文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文,納入RA病人中應(yīng)用TNFi 與DMARD 治療對HZ 發(fā)生率的臨床研究,包括隨機(jī)對照研究、隊(duì)列研究和病例對照研究。排除以下研究:研究對象非RA 的研究,無對照組的研究,未報道HZ 發(fā)生率的研究,無法獲取有效數(shù)據(jù)的研究,動物實(shí)驗(yàn),試驗(yàn)設(shè)計有明顯缺陷的研究,重復(fù)發(fā)表的研究,同時排除文獻(xiàn)形式為摘要、綜述、會議論文、病例報告和信件等(見圖1)。

    3.文獻(xiàn)質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取

    由兩位研究者獨(dú)立提取納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù),對有疑問的數(shù)據(jù)經(jīng)第三位研究者介入討論后確定。參考先前的研究,使用Newcastle-Ottawa scale (NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評估所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量[9],其包括三個因素:研究組的可比性,病人選擇和結(jié)果評估。每篇文獻(xiàn)得分在0~9 分之間,如果分?jǐn)?shù)達(dá)到6分或更高,認(rèn)為該研究質(zhì)量較高。本研究所納入的10項(xiàng)研究得分在6~8分中間,均可認(rèn)為為高分文章,研究質(zhì)量可以認(rèn)為相對可靠。提取與目標(biāo)主題相關(guān)的數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)包括發(fā)表年代、第一作者、病人數(shù)量、年齡、性別比、藥物的使用情況、HZ 發(fā)生事件數(shù)、隨訪情況、HZ 發(fā)生率等相關(guān)數(shù)據(jù)。

    4.統(tǒng)計學(xué)分析

    使用Stata 12.0 進(jìn)行Meta 分析。通過Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評估每項(xiàng)指標(biāo)各研究之間的異質(zhì)性,I2< 50%、P > 0.10,認(rèn)為研究間無顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型合并;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用相對危險度(Relative risk, RR)評價HZ 的發(fā)生風(fēng)險,同時計算其95%可信區(qū)間(95% Confidence interval, 95% CI)。敏感性分析則通過順次剔除一項(xiàng)研究后余下研究的合并結(jié)果與所有研究的合并結(jié)果的一致性進(jìn)行評價。此外,采用Begg 和Egger 檢驗(yàn)分析納入研究的發(fā)表偏倚。

    結(jié) 果

    1.文獻(xiàn)檢索

    圖1 研究篩選流程圖

    按照檢索策略,共獲得148 項(xiàng)研究,經(jīng)文獻(xiàn)去重復(fù)及文獻(xiàn)篩選后最終納入10 項(xiàng)研究[4~7,10~15]進(jìn)行Meta 分析(見圖2)。文獻(xiàn)發(fā)表于1992 年到2018年,包括8 篇隊(duì)列研究和2 篇病例對照研究,累計病人數(shù)為117 322 名,分別為TNFi 組60 787 名,DMARD 組56 535 名。8 篇隊(duì)列總的隨訪時間為172 281人/年,TNFi 組隨訪72 679人/年,DMARD組隨訪99 602人/年。所有研究的病人基本特征見表1。

    2. HZ 的發(fā)病率

    在所有研究中,TNFi 對比DMARD,HZ 相關(guān)風(fēng)險的RR 范圍為0.48 (95% CI 0.33-0.71)到 2.75 (95% CI 0.91-8.31)。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P < 0.001),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析合并結(jié)果顯示,對比DMARD 治療RA,TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響(RR = 1.16, 95%CI 為0.92-1.45, P = 0.22, 見圖2)。

    3.敏感性分析和發(fā)表偏倚

    敏感性分析結(jié)果顯示所有納入的研究結(jié)果估計值均落在可信區(qū)間(0.92, 1.45)之間,說明結(jié)果比較穩(wěn)定可靠,單個研究對合并后的結(jié)果影響并不明顯(見圖3)。發(fā)表偏倚的分析結(jié)果如圖4 所示,多數(shù)研究均聚集在漏斗內(nèi),且成近似對稱分布。同時,Begg 檢驗(yàn)(P = 0.72)和Egger 檢驗(yàn)(P = 0.59)顯示未出現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚,可以認(rèn)為納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

    討 論

    該Meta 分析發(fā)現(xiàn) 與DMARD 治療RA 相比,TNFi 對RA 病人的HZ 發(fā)生率無顯著性影響,敏感性分析認(rèn)為合并結(jié)果穩(wěn)定,同時未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

    表1 納入研究的基本情況 (±s)

    表1 納入研究的基本情況 (±s)

    TNFi:腫瘤壞死因子抑制劑;DMARD:改善病情的抗風(fēng)濕藥物;Co:隊(duì)列研究;Ca:病例對照研究

    TNFi 組DMARD 組質(zhì)量評分研究暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男:女Chen11 248463955.5±12.784:1611248514155.3±12.883:178Co Sega1365470155.2±11.474:26297208559.9±11.474:267Co Pappas4023762656.0±12.977:233424576758.6±13.178:228 Co Winthr 24 38422 01957.73±14.586:1411 828710058.5±14.386:148 Co Stran3266611253.8±12.378:221774429156.2±11.479:218Co McDo3661905359.3±11.6 9:9122 56162 58162.7±12.510:906 Co Gall11 88117 04856.0±12.076:243673541760.0±12.072:287Co Sakai727148056.3±13.482:18571110459.3±13.183:177Co Harad433064.086:1421411063.586:146Ca Sakai1893355.082:1894512955.082:186Ca病人數(shù) 隨訪人年/暴露人數(shù)年齡/中位數(shù)性別男:女病人數(shù)隨訪人年/研究類型

    圖2 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的森林圖

    圖3 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的敏感性 分析

    圖4 TNFi 對比DMARD 治療RA 誘發(fā)HZ 的漏斗圖

    RA 具體的機(jī)制還不清楚,但認(rèn)為機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫均參與其中,其臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后可能不盡相同,如果在早期沒有給予及時恰當(dāng)?shù)闹委?,就可能會逐漸加重病情甚至導(dǎo)致殘廢,影響生活自理能力。因此,早期及時的藥物干預(yù)起著舉足輕重的作用。目前普遍認(rèn)為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)在RA 發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用,因此TNFi 的主要作用是以TNF作為治療靶點(diǎn),中和可溶性的TNF。

    臨床上對RA 的診斷、關(guān)節(jié)病變分期、疾病的演變過程的監(jiān)測常采用關(guān)節(jié)X 線檢查,根據(jù)不同的變化常分為I-IV 期,同時可以根據(jù)不同分期指導(dǎo)臨床治療。在本研究中所納入的研究并未對RA 分期做詳細(xì)的報道,亦未對不同分期病人采用有差異的治療,因此本研究無法針對各分期的治療做分析,未來相關(guān)臨床研究需探究RA 分期對治療效果的影響。RA 治療手段通常采用DMARD 和生物制劑,TNFi 憑借其較高的有效性而得到廣泛應(yīng)用。尤其是對常規(guī)DMARD 不能控制病情的病人,效果確切。然而,TNFi 通過中和可溶性腫瘤壞死因子的同時抑制免疫系統(tǒng),它的安全性受到廣泛的關(guān)注,特別是機(jī)會性感染風(fēng)險的增加,誘發(fā)HZ 是其中非常重要的表現(xiàn)。

    目前國內(nèi)外相關(guān)研究表明HZ 與免疫系統(tǒng)功能低下有關(guān),尤其是與細(xì)胞免疫密切相關(guān),當(dāng)帶狀皰疹病毒侵犯T 淋巴細(xì)胞時,T 淋巴細(xì)胞明顯凋亡,從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下。國內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抽取HZ 病人的外周血,測量CD4+T 細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的凋亡率及其表明抗原CD95 的表達(dá),結(jié)果兩者的凋亡率均增加,其CD95 的表達(dá)也增加[16]。綜上TNFi 治療RA 病人可能會誘發(fā)HZ,但是TNFi對HZ 的誘發(fā)風(fēng)險尚存爭議。由于疾病本身或免疫抑制治療使RA 病人免疫系統(tǒng)失調(diào),從而使RA 病人的感染風(fēng)險增高。

    本研究中納入研究間有顯著異質(zhì)性(I2= 79.7%, P < 0.001),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。為了進(jìn)一步評估異質(zhì)性的來源,我們曾嘗試進(jìn)行Meta 回歸,將病人相關(guān)指標(biāo)回歸后并未發(fā)現(xiàn)明確的異質(zhì)性來源。我們推測,研究的異質(zhì)性可能與前面所述的RA 分期,藥物治療方案以及病人的差異性有關(guān)。雖然理論上對同質(zhì)的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析所得到的結(jié)果是比較理想的,但是隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)量是有限的。并且因?yàn)閭惱韱栴}和病人的意愿,很難進(jìn)行大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)。所以對非隨機(jī)對照進(jìn)行Meta 分析也是非常必要的。

    HZ 作為疼痛科和皮膚科的常見病,病人發(fā)生HZ 后,常伴隨神經(jīng)性疼痛,后者作為神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,增加經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān),部分病人可能由于慢性疼痛而產(chǎn)生抑郁甚至自殺傾向[17,18]。HZ 的危害是巨大的,即使只有相對較低的發(fā)生率,對于RA 病人,其危害不可忽視。目前,TNFi 對HZ 的影響機(jī)制尚不清楚,Osterman 等認(rèn)為伴隨免疫抑制劑和TNFi 藥物的使用可能會增加包括HZ 在內(nèi)的感染風(fēng)險[19],但也有研究認(rèn)為TNFi與HZ 沒有關(guān)聯(lián)[20],甚至有研究認(rèn)為使用TNFi 可能會降低HZ 及后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[21]。我們的研究就TNFi 對HZ 的影響做了明確的回答,即TNFi 治療并不影響RA 病人HZ 發(fā)生率。

    本研究嚴(yán)格按照既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn),保證納入研究的高質(zhì)量,同時納入的研究樣本量較大,結(jié)果較為可靠,結(jié)果顯示TNFi 不會影響RA 病人HZ的發(fā)生風(fēng)險。但是,本研究依然存在以下局限性:①所納入的研究并未報道HZ 的發(fā)生部位、疼痛程度和是否發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛等,因而對這些重要指標(biāo)無法分析;②納入研究均為觀察研究,可能存在殘余混雜因素;③各研究的隨訪時間、疾病嚴(yán)重程度、皮質(zhì)類固醇治療、疾病本身等等因素會影響隨訪期間的感染風(fēng)險,同時這些也可能是本研究的異質(zhì)性較大的原因,因此需要設(shè)計隨機(jī)對照研究等進(jìn)一步探究。

    該Meta 分析發(fā)現(xiàn)TNFi 對比DMARD 治療RA,HZ 發(fā)生率無顯著性差異。敏感性分析認(rèn)為結(jié)果是穩(wěn)定的,即基于現(xiàn)有臨床研究資料,可以認(rèn)為與DMARD 治療RA 相比,TNFi 治療RA 并不增加病人HZ 發(fā)生率。

    猜你喜歡
    異質(zhì)性檢索病人
    誰是病人
    基于可持續(xù)發(fā)展的異質(zhì)性債務(wù)治理與制度完善
    2019年第4-6期便捷檢索目錄
    專利檢索中“語義”的表現(xiàn)
    專利代理(2016年1期)2016-05-17 06:14:36
    病人膏育
    故事大王(2016年4期)2016-05-14 18:00:08
    現(xiàn)代社區(qū)異質(zhì)性的變遷與啟示
    我?guī)筒∪恕白吆箝T”
    醫(yī)生,你怎樣面對生命垂危的病人?
    1949年前譯本的民族性和異質(zhì)性追考
    從EGFR基因突變看肺癌異質(zhì)性
    久久影院123| 一本大道久久a久久精品| 黄片大片在线免费观看| 中文字幕制服av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产深夜福利视频在线观看| 91麻豆av在线| 一二三四社区在线视频社区8| 在线 av 中文字幕| 国产成人免费观看mmmm| 90打野战视频偷拍视频| 老司机靠b影院| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 两个人看的免费小视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 男女午夜视频在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 母亲3免费完整高清在线观看| av天堂在线播放| 精品国内亚洲2022精品成人 | 日本欧美视频一区| 一本综合久久免费| 国产国语露脸激情在线看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 久久中文字幕人妻熟女| 老熟女久久久| a级毛片黄视频| 日韩大片免费观看网站| 成人亚洲精品一区在线观看| 日本a在线网址| 黄频高清免费视频| 亚洲精品在线美女| 99国产精品一区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产亚洲精品第一综合不卡| 少妇粗大呻吟视频| 午夜视频精品福利| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲精品在线美女| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲色图av天堂| 色老头精品视频在线观看| 下体分泌物呈黄色| 久久 成人 亚洲| 91老司机精品| 国产99久久九九免费精品| 午夜久久久在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 午夜激情久久久久久久| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品.久久久| 99久久人妻综合| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产精品熟女久久久久浪| 超碰成人久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 丰满迷人的少妇在线观看| av网站在线播放免费| 欧美日韩一级在线毛片| 国产av精品麻豆| 国产不卡av网站在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 激情在线观看视频在线高清 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩免费av在线播放| 国产精品99久久99久久久不卡| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产av国产精品国产| 中文字幕高清在线视频| 欧美精品av麻豆av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 我的亚洲天堂| 我的亚洲天堂| 欧美日韩成人在线一区二区| a在线观看视频网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久香蕉激情| 日韩大片免费观看网站| 久久久精品94久久精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲黑人精品在线| www.999成人在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲人成伊人成综合网2020| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一本色道久久久久久精品综合| bbb黄色大片| 热99re8久久精品国产| 操出白浆在线播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 自线自在国产av| 亚洲少妇的诱惑av| 国产精品熟女久久久久浪| 国产男女内射视频| 脱女人内裤的视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 丝袜美腿诱惑在线| 精品一区二区三卡| 久久久久网色| 757午夜福利合集在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品免费视频内射| 乱人伦中国视频| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美乱码精品一区二区三区| 大码成人一级视频| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲精华国产精华精| 久久中文看片网| 久久久精品免费免费高清| 99国产极品粉嫩在线观看| 岛国在线观看网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久午夜综合久久蜜桃| 大码成人一级视频| 18在线观看网站| 99在线人妻在线中文字幕 | 一区二区三区激情视频| 黄片播放在线免费| 热99re8久久精品国产| 十八禁人妻一区二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 中国美女看黄片| 国产av精品麻豆| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费黄频网站在线观看国产| 午夜激情av网站| 99国产精品一区二区三区| 亚洲情色 制服丝袜| 视频区图区小说| 超色免费av| 大型av网站在线播放| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 高潮久久久久久久久久久不卡| 最新在线观看一区二区三区| 男女边摸边吃奶| 国产免费现黄频在线看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品国产乱码久久久久久男人| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 十八禁高潮呻吟视频| 国产高清视频在线播放一区| 老司机深夜福利视频在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 欧美日韩av久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美精品av麻豆av| 极品人妻少妇av视频| 一区二区三区精品91| 制服诱惑二区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99re在线观看精品视频| 中文亚洲av片在线观看爽 | 久久久精品94久久精品| www.精华液| 一区二区av电影网| 亚洲av国产av综合av卡| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品一区二区在线观看99| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美精品高潮呻吟av久久| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产高清激情床上av| 亚洲av美国av| 免费观看人在逋| 亚洲av欧美aⅴ国产| 99香蕉大伊视频| 777米奇影视久久| 久久热在线av| 久久精品国产综合久久久| 激情在线观看视频在线高清 | 免费在线观看日本一区| 热re99久久国产66热| 欧美激情久久久久久爽电影 | 91字幕亚洲| 国产精品久久久av美女十八| 午夜福利欧美成人| 岛国毛片在线播放| 精品久久久久久久毛片微露脸| 91成年电影在线观看| 久久中文字幕一级| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲精品国产色婷婷电影| 伦理电影免费视频| 久久99热这里只频精品6学生| 一级a爱视频在线免费观看| 久久久久久久大尺度免费视频| av欧美777| 1024香蕉在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 久久精品成人免费网站| 十分钟在线观看高清视频www| 最新美女视频免费是黄的| 中文字幕av电影在线播放| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美人与性动交α欧美软件| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 老汉色∧v一级毛片| 免费黄频网站在线观看国产| 十八禁网站免费在线| 男女免费视频国产| 国产av又大| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产1区2区3区精品| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 在线观看www视频免费| 免费看a级黄色片| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 捣出白浆h1v1| 狠狠狠狠99中文字幕| 制服诱惑二区| 最新在线观看一区二区三区| 精品少妇久久久久久888优播| 激情在线观看视频在线高清 | 国产1区2区3区精品| a级毛片黄视频| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲av第一区精品v没综合| 三级毛片av免费| 正在播放国产对白刺激| 成人永久免费在线观看视频 | 人妻一区二区av| 久久久欧美国产精品| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品国产av在线观看| avwww免费| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久天堂一区二区三区四区| 他把我摸到了高潮在线观看 | 十分钟在线观看高清视频www| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 69精品国产乱码久久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 他把我摸到了高潮在线观看 | 国产一区二区在线观看av| 中文字幕人妻熟女乱码| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美精品av麻豆av| 国产在视频线精品| 欧美人与性动交α欧美软件| 香蕉久久夜色| 成年版毛片免费区| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲专区中文字幕在线| 好男人电影高清在线观看| 蜜桃国产av成人99| 大型黄色视频在线免费观看| 少妇粗大呻吟视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 男女无遮挡免费网站观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 精品人妻1区二区| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产不卡av网站在线观看| 男女免费视频国产| 亚洲精品国产一区二区精华液| 免费日韩欧美在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 深夜精品福利| 欧美激情极品国产一区二区三区| a级毛片在线看网站| 高清毛片免费观看视频网站 | 成年女人毛片免费观看观看9 | 露出奶头的视频| 极品教师在线免费播放| 中国美女看黄片| 日本av免费视频播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 99热网站在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲av片天天在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 美国免费a级毛片| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲专区中文字幕在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久精品人人爽人人爽视色| cao死你这个sao货| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜久久久在线观看| 成人影院久久| 热99国产精品久久久久久7| 9热在线视频观看99| 老汉色∧v一级毛片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产精品久久久av美女十八| 久久久国产精品麻豆| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 精品欧美一区二区三区在线| 脱女人内裤的视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 欧美成人午夜精品| 久久久久久久国产电影| videos熟女内射| 露出奶头的视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 欧美精品av麻豆av| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲五月色婷婷综合| 美女视频免费永久观看网站| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 在线永久观看黄色视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 中国美女看黄片| 热99re8久久精品国产| 日本av手机在线免费观看| 在线观看舔阴道视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久青草综合色| 国产成人欧美| 成年人免费黄色播放视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 日本av手机在线免费观看| 999久久久精品免费观看国产| 高清视频免费观看一区二区| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产一区二区 视频在线| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 新久久久久国产一级毛片| 国产精品一区二区在线观看99| 中文字幕色久视频| 一级黄色大片毛片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品国产乱子伦一区二区三区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| tocl精华| 黑人操中国人逼视频| 国产又爽黄色视频| 免费观看人在逋| 操美女的视频在线观看| 午夜91福利影院| 久久亚洲精品不卡| 免费观看a级毛片全部| 午夜日韩欧美国产| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费观看人在逋| 亚洲avbb在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| kizo精华| 啪啪无遮挡十八禁网站| av网站在线播放免费| 高清欧美精品videossex| 国产男靠女视频免费网站| 91成年电影在线观看| 亚洲国产av新网站| 精品国产国语对白av| 午夜免费成人在线视频| 天天添夜夜摸| 亚洲伊人久久精品综合| 精品少妇内射三级| 99久久人妻综合| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 男女免费视频国产| 首页视频小说图片口味搜索| 超碰成人久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲五月婷婷丁香| 免费在线观看日本一区| 丝袜在线中文字幕| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲avbb在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 99国产综合亚洲精品| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产在线观看jvid| 欧美在线一区亚洲| av天堂久久9| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产伦人伦偷精品视频| 久久人妻av系列| 久久久久久久国产电影| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲色图av天堂| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲精品自拍成人| 亚洲精品av麻豆狂野| 成人国产一区最新在线观看| 男女免费视频国产| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 中文字幕制服av| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美另类亚洲清纯唯美| 12—13女人毛片做爰片一| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美精品av麻豆av| 亚洲少妇的诱惑av| 中国美女看黄片| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 在线观看一区二区三区激情| 欧美日韩成人在线一区二区| 真人做人爱边吃奶动态| 国产淫语在线视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲男人天堂网一区| 国产单亲对白刺激| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲美女黄片视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久这里只有精品19| av电影中文网址| 波多野结衣av一区二区av| 性色av乱码一区二区三区2| 少妇的丰满在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美午夜高清在线| 69精品国产乱码久久久| 精品国内亚洲2022精品成人 | 成年人黄色毛片网站| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产高清videossex| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久av网站| 日韩有码中文字幕| 国产成人免费无遮挡视频| 国产野战对白在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 欧美大码av| 妹子高潮喷水视频| 岛国毛片在线播放| 精品一区二区三区四区五区乱码| 91九色精品人成在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲黑人精品在线| 91老司机精品| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美日韩黄片免| 性高湖久久久久久久久免费观看| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美人与性动交α欧美软件| 日韩精品免费视频一区二区三区| 超色免费av| 一级毛片精品| 一区二区日韩欧美中文字幕| 最新的欧美精品一区二区| 国产在线精品亚洲第一网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 黄色视频,在线免费观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 麻豆成人av在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 少妇 在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| 日本一区二区免费在线视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 另类亚洲欧美激情| 无人区码免费观看不卡 | 黄片小视频在线播放| 国产成人av教育| 超碰成人久久| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 中文字幕人妻熟女乱码| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 考比视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 欧美精品高潮呻吟av久久| 99国产精品免费福利视频| 天天操日日干夜夜撸| 夜夜夜夜夜久久久久| 淫妇啪啪啪对白视频| 丝袜在线中文字幕| 国产主播在线观看一区二区| 大陆偷拍与自拍| 国产欧美日韩一区二区精品| 午夜久久久在线观看| 激情在线观看视频在线高清 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产精品久久久久成人av| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 免费观看a级毛片全部| 国产在视频线精品| 国产高清视频在线播放一区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产伦人伦偷精品视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜福利免费观看在线| 色尼玛亚洲综合影院| videos熟女内射| 久久久久国内视频| 亚洲av成人一区二区三| 精品视频人人做人人爽| 一区在线观看完整版| www日本在线高清视频| 18禁国产床啪视频网站| av片东京热男人的天堂| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲性夜色夜夜综合| 丁香六月欧美| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 欧美人与性动交α欧美软件| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 一级片'在线观看视频| 不卡一级毛片| 男女免费视频国产| 欧美人与性动交α欧美软件| 男女床上黄色一级片免费看| 久久久久视频综合| 亚洲专区中文字幕在线| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲国产欧美网| 国产欧美日韩一区二区三| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美乱妇无乱码| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品成人免费网站| 激情在线观看视频在线高清 | 90打野战视频偷拍视频| 黄片播放在线免费| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 天天影视国产精品| 欧美黄色淫秽网站| 97在线人人人人妻| 黄色片一级片一级黄色片| 12—13女人毛片做爰片一| 久久性视频一级片| 国产视频一区二区在线看| 一级片免费观看大全| 国产精品98久久久久久宅男小说| 狠狠狠狠99中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 免费在线观看完整版高清| 久久影院123| 国产精品国产av在线观看| 夫妻午夜视频| 欧美午夜高清在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲男人天堂网一区| 色视频在线一区二区三区| www.999成人在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 岛国毛片在线播放| 啦啦啦在线免费观看视频4| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产高清国产精品国产三级| 1024香蕉在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 宅男免费午夜| 最新美女视频免费是黄的| 国产伦理片在线播放av一区| 91大片在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲情色 制服丝袜| www.999成人在线观看| 日日夜夜操网爽| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产精品一区二区在线观看99| 丁香六月欧美| 99精国产麻豆久久婷婷| 9热在线视频观看99| 一区二区三区精品91| 美女视频免费永久观看网站| 久久这里只有精品19| 天天影视国产精品| 成人18禁在线播放| 国产精品国产av在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品二区激情视频| 免费在线观看日本一区| 国产免费现黄频在线看| av电影中文网址| cao死你这个sao货| 在线 av 中文字幕| 天天操日日干夜夜撸| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久免费观看电影| 亚洲精品成人av观看孕妇| 99riav亚洲国产免费| 午夜两性在线视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕|