Citrin缺陷合并肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒的臨床特征

朱萍 趙杰 程雪蓮 李德亮 張偉業(yè)

新生兒Citrin缺陷的發(fā)病機制較復(fù)雜，基因?qū)W表現(xiàn)為SLC25A13基因突變，具體發(fā)生機制不明，為常染色體隱性遺傳病，最早在日本被檢出，之后在世界各國相繼被發(fā)現(xiàn)，屬多種族疾病，目前在我國發(fā)生率上升，主要臨床表現(xiàn)為肝功能損傷[1]。這類患兒臨床表現(xiàn)包括肝酶異常、低血糖、凝血障礙、高氨血癥等。研究表明，NICCD早期無明顯癥狀，診斷具有難度[2]。大部分患兒癥狀可于1歲內(nèi)緩解，但仍然有個別病例需行肝臟移植治療，甚至可能因并發(fā)重度感染或肝衰竭對患兒產(chǎn)生不利影響[3]。

資料與方法

一、一般資料

南陽市中心醫(yī)院2018年7月至2019年7月收治的Citrin缺陷并NICCD患兒30例作為病例組，選取同期分娩的正常新生兒30名作為正常組。病例組男19例，女11例，年齡(34.4±5.7)d，體質(zhì)量(3.43±0.27)kg。正常組男17名，年齡(33.5±6.1)d，體質(zhì)量(3.31±0.23)kg。研究方案獲得倫理委員會批準(zhǔn)，兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①嬰幼兒期發(fā)病，伴有肝臟腫大、黃疸、糞便顏色淺等表現(xiàn)；②臨床檢查提示膽汁淤積，血氨含量增高；③凝血異常；④存在多種類型的氨基酸增高，如蘇氨酸、瓜氨酸等；⑤家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒感染；②膽道閉鎖；③家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥；④腎、腦、心等臟器功能不全；⑤因特發(fā)性肝炎等其他因素所致的NICCD。

三、檢測方法

在發(fā)病或出生當(dāng)日取3 mL靜脈血，ELISA檢測肝功能，化學(xué)發(fā)光法檢測內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)，包括生長激素、類胰島素生長因子等。標(biāo)本、質(zhì)控液同時送檢。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組肝功能指標(biāo)比較

見表1，可見病例組肝功能指標(biāo)均高于正常組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

二、兩組內(nèi)分泌指標(biāo)比較

病例組血清IGF-1較正常組顯著降低，GH較正常組明顯增高(均P<0.05)。見表2。

三、肝功能、內(nèi)分泌指標(biāo)對Citrin缺陷并NICCD的診斷價值

血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH診斷Citrin缺陷并NICCD的AUC分別為0.694、0.764、0.752、0.782、0.794、0.791。以GGT>342.50 U/L、ALT>198.00 U/L、ALP>374.50 U/L、AST>220.500 U/L、IGF-1≤41.00 ng/mL、GH>12.80 ng/mL時，Citrin缺陷并NICCD發(fā)生風(fēng)險更高，見表3。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較(U/L, ±s)

表2 兩組內(nèi)分泌指標(biāo)比較(±s)

表3 肝功能、內(nèi)分泌指標(biāo)對Citrin缺陷并NICCD的診斷價值

討 論

本研究結(jié)果顯示，與正常嬰幼兒相比，患病嬰幼兒的血清GGT、ALT、ALP、AST含量均增高，表明這類患兒存在肝功能異常。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在NICCD所誘發(fā)的膽汁淤積過程中，膽鹽輸出泵發(fā)揮了重要作用[4]。Citrin缺陷可導(dǎo)致肝細胞能量下降，致膽汁酸轉(zhuǎn)運泵出現(xiàn)障礙，無法發(fā)揮其作用，阻斷了膽汁流轉(zhuǎn)路徑，引起膽汁淤積，這對脂肪以及維生素吸收、代謝功能、肝功能均有不利影響[5]。這類患兒的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，可能導(dǎo)致多種異常改變，從而致肝功能發(fā)生變化[6-7]。因此，Citrin缺陷并NICCD患兒出現(xiàn)明顯肝損傷，不利于機體發(fā)育。

與正常嬰幼兒相比，患病嬰幼兒的血清IGF-1含量下降，GH在血清內(nèi)的含量上調(diào)。成人體內(nèi)的IGF-1主要源于肝臟，并參與血循環(huán)。研究表明當(dāng)胎盤形成之后，因受胎盤屏障影響，母體的IGF-1無法傳達至胎兒，但其能對胎盤進行調(diào)節(jié)，使胎兒攝入營養(yǎng)物質(zhì)，這為胎兒IGF-1生成創(chuàng)造了條件[8-10]。IGF-1對細胞增殖、分化存在調(diào)節(jié)作用，對新生兒機體發(fā)育影響較大[11-12]。GH與肝損傷有關(guān)，當(dāng)肝細胞受到損傷后，肝臟功能削弱，其對GH清除能力有限，導(dǎo)致GH含量增高[13]。肝損傷越重，GH含量越高[14-15]。Citrin缺陷并NICCD患兒因肝損傷，導(dǎo)致血清IGF-1、GH出現(xiàn)異常改變。ROC曲線提示，血清GGT、ALT、ALP、AST以及IGF-1、GH可作為診斷Citrin缺陷并NICCD的指標(biāo)，對評價該病存在一定價值。

綜上，Citrin缺陷并NICCD對嬰幼兒的肝功能、內(nèi)分泌均有影響，且血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH用于診斷具有可行性。本研究選取的病例樣本僅30例，還需增加病例數(shù)予以分析，提升研究可靠性。