125I粒子植入聯(lián)合化學(xué)治療干預(yù)晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤效果

黃慧嫻，王國(guó)棟*，趙劍波，陳海輝，劉春琳，羅文蘋

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入科，廣東 廣州 510515)

我國(guó)結(jié)直腸癌(colorectal cancer， CRC)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]，肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致CRC患者死亡的主要原因，多數(shù)患者初診時(shí)已發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移甚至多發(fā)轉(zhuǎn)移而無法手術(shù)切除，5年生存率不足5%[2-3]。在全身治療基礎(chǔ)上適當(dāng)進(jìn)行局部治療，可有效改善CRC肝轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后。近年來放射性粒子植入已廣泛用于治療各種實(shí)體瘤，如前列腺癌、胃癌、胰腺癌及肝癌等，療效確切，創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，對(duì)CRC肝轉(zhuǎn)移瘤患者中粒子植入也已顯現(xiàn)出一定效果，但多于姑息性化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱化療)或其他局部治療無效后進(jìn)行[4-7]。本研究觀察125I粒子植入聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年12月—2018年2月廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的27例晚期CRC肝轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)腫瘤包括結(jié)腸癌15例、直腸癌12例。27例中，男13例，女14例，年齡36～70歲，16例≤60歲、11例>60歲，平均(56.8±9.1)歲；其中高分化腺癌7例，低分化腺癌12例，黏液腺癌8例；肝功能分級(jí)Child A級(jí)18例、B級(jí)9例；10例未接受局部治療，17例既往曾接受TACE、射頻消融等局部治療。27例共檢出60個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤病灶，6例1個(gè)、13例2個(gè)、8例≥3個(gè)；7例位于肝左葉，16例位于肝右葉，4例肝左、右葉均見轉(zhuǎn)移瘤；病灶直徑1.72～7.00 cm，平均(3.81±1.47)cm，其中23個(gè)≤3 cm，26個(gè)3～5 cm，11個(gè)>5 cm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)診斷；②多學(xué)科會(huì)診后評(píng)估不能手術(shù)切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶；③一線化療后原發(fā)病灶得到控制，僅發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；④肝轉(zhuǎn)移瘤未經(jīng)局部治療，或經(jīng)TACE、射頻消融等局部治療未能控制或新發(fā)腫瘤(即腫瘤進(jìn)展)；⑤Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status scale, KPS)≥70分。

1.2 儀器與方法 采用Siemens 16排螺旋CT掃描儀(SOMATOM Definition AS)，放射性粒子源植入計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system， TPS，北京天航科霖科技發(fā)展公司)，植入槍為天津同仁和醫(yī)用科技公司生產(chǎn)，巴德醫(yī)療器械(北京)公司穿刺針(18G，15 cm)。醫(yī)用125I放射性粒子為浙江寧波君安公司生產(chǎn)，粒子外殼用鎳鈦合金密封，半衰期59.6 d，籽源長(zhǎng) 4.5 mm，直徑0.8 mm，平均光子能量27～35 keV，組織穿透距離1.7 cm，籽源規(guī)格為0.50～0.70 mCi。

將術(shù)前CT圖像傳至TPS系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)，于腫瘤周邊匹配劑量(matched peripheral dose， MPD)即處方劑量，擬定為110～160 Gy。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume， PTV)定義為大體腫瘤體積(gross tumor volume， GTV)外擴(kuò)1.5 cm，要求PTV 90%體積達(dá)到處方劑量。術(shù)前2 h禁食、禁飲。

根據(jù)病灶位置選取體位，局部麻醉后按照TPS模擬植入路徑和粒子布源，在CT引導(dǎo)下用穿刺針經(jīng)皮刺入瘤體，連接植入器，粒子間距0.6～1.0 cm。術(shù)后CT掃描確認(rèn)粒子排布。將術(shù)后CT圖像傳至TPS進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)劑量體積直方圖(dose volume histogram， DVH)得出PTV 90%體積的平均照射劑量，即D90，驗(yàn)證粒子種植后劑量分布是否與治療計(jì)劃一致，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種，以保證PTV 90%體積達(dá)到處方劑量。術(shù)后4 h、24 h以腹部B超觀察有無腹腔出血，監(jiān)測(cè)術(shù)后24 h內(nèi)血壓、脈搏。

1.3 二線化療及維持治療 術(shù)后1周行以奧沙利鉑或伊立替康為主的二線聯(lián)合化療，化療6個(gè)周期后進(jìn)入單藥維持治療，至患者拒絕治療、無法耐受治療或病情進(jìn)展。

1.4 相關(guān)指標(biāo)觀察及隨訪 ①不良反應(yīng)：觀察粒子植入術(shù)后不良反應(yīng)，并進(jìn)行對(duì)癥處理，術(shù)后1周復(fù)查肝功能；②療效：術(shù)前及化療3、6個(gè)周期后行增強(qiáng)CT掃描，評(píng)估轉(zhuǎn)移灶大小變化及有無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版評(píng)價(jià)臨床療效；③癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)：分別于術(shù)前及化療3、6個(gè)周期時(shí)抽靜脈血檢測(cè)CEA；④進(jìn)展及生存情況：每治療3個(gè)周期復(fù)查增強(qiáng)CT，治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪復(fù)查，評(píng)估腫瘤進(jìn)展，統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。以方差分析比較3個(gè)時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)，兩兩比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)60個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤均順利植入粒子，劑量分布均勻；共植入1 995枚粒子，平均每個(gè)病灶植入(33.41±24.79)枚，平均D90為134 Gy。術(shù)后3例訴輕度惡心，20例術(shù)區(qū)疼痛(輕度疼痛14例、中度疼痛6例)，低熱3例，肝包膜下少量出血4例，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。

術(shù)后1周丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase， ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase， AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase， GGT)、總膽紅素(total bilirubin， TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin， DBIL)均較術(shù)前輕微升高，白蛋白(albumin， ALB)稍下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 術(shù)前與術(shù)后1周肝功能比較(±s，n=27)

表1 術(shù)前與術(shù)后1周肝功能比較(±s，n=27)

時(shí)間點(diǎn)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)ALB(g/L)TBIL(mol/L)DBIL(mol/L)術(shù)前26.81±14.0235.67±18.07121.50±114.10129.37±309.2337.12±5.8712.11±7.295.88±3.68術(shù)后1周27.85±19.2736.00±24.72123.67±113.70129.96±311.6236.98±6.1913.22±11.467.69±8.65t值-0.592-0.182-1.167-0.3700.260-1.042-1.536P值0.5590.8570.2540.7140.7970.3070.137

術(shù)后6例接受奧沙利鉑聯(lián)合方案、21例接受伊立替康聯(lián)合方案二線化療?；?個(gè)周期結(jié)束時(shí)，0例完全緩解(complete remission， CR)，15例部分緩解(partial remission，PR)，10例疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)，新發(fā)肝轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移1例，客觀有效率(objective response rate， ORR)[ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%]55.56%(15/27)?；?個(gè)周期結(jié)束時(shí)，CR 3例，PR 18例，SD 3例，新發(fā)肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，客觀有效率77.78%(21/27)?；?、6個(gè)周期結(jié)束時(shí)肝轉(zhuǎn)移瘤病灶直徑(圖1、2)及CEA水平均較術(shù)前顯著降低(P均<0.001)，見表2。

圖1 患者女，58歲，結(jié)腸癌肝左葉轉(zhuǎn)移 A.125I粒子植入術(shù)前CT圖像顯示肝轉(zhuǎn)移瘤； B.化療3個(gè)周期后CT示病灶縮?。?C.化療6個(gè)周期后CT示病灶進(jìn)一步縮小

圖2 患者男，61歲，直腸癌肝右葉轉(zhuǎn)移 A.125I粒子植入術(shù)前CT顯示肝轉(zhuǎn)移瘤； B.化療3個(gè)周期后CT示病灶縮?。?C.化療6個(gè)周期后CT示病灶進(jìn)一步縮小

表2 術(shù)前及化療3、6個(gè)周期后病灶直徑及CEA水平比較(±s，n=27)

表2 術(shù)前及化療3、6個(gè)周期后病灶直徑及CEA水平比較(±s，n=27)

時(shí)間點(diǎn)病灶直徑(cm)CEA(ng/ml)術(shù)前3.81±1.47111.52±160.62化療3個(gè)周期后2.36±1.28?46.26±57.18?化療6個(gè)周期后1.81±1.49?19.13±20.06?F值9.12917.529P值<0.001<0.001

注：*：與術(shù)前比較，P<0.05

術(shù)后隨訪2.8～24.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14.7個(gè)月。隨訪期間7例因腫瘤進(jìn)展死亡，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival， PFS)8.1個(gè)月，中位總生存期(overall survival， OS)14.6個(gè)月。

3 討論

CRC是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，20%～25%患者初診時(shí)已存在肝轉(zhuǎn)移，而50%～60%患者在病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2]。在全身治療的前提下，選擇適當(dāng)?shù)木植恐委熌苡行Ц纳艭RC肝轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后。放射治療是局部治療方法之一，但肝臟對(duì)射線的耐受劑量?jī)H為30 Gy，照射范圍過大或劑量過高易導(dǎo)致肝損傷，使外照射治療肝轉(zhuǎn)移瘤受到明顯限制[8-10]。

與傳統(tǒng)外照射相比，125I粒子植入具有安全、簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、療效好、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。彭晶晶等[4]對(duì)CRC肝轉(zhuǎn)移瘤患者行125I粒子植入術(shù)，術(shù)后6個(gè)月有效率達(dá)70.6%，CEA水平明顯下降，近期療效確切，腫瘤控制良好。黃偉紅等[5]對(duì)35個(gè)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤病灶行125I粒子植入術(shù)，癥狀得到明顯控制，CEA和肝功能指標(biāo)均較術(shù)前明顯改善，術(shù)后1年生存率為86.7%。鄭志強(qiáng)[6]發(fā)現(xiàn)，植入粒子后，直徑<3 cm結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤病灶均完全壞死，3～5 cm病灶壞死率為93.75%，5～6 cm者壞死率50%，>6 cm者壞死率33.33%。卓水清等[11]報(bào)道，125I粒子輻射劑量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減低，術(shù)后6個(gè)月體表測(cè)得的劑量已不再具備殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，其他部位可能也有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)局部治療難以逆轉(zhuǎn)腫瘤全身性進(jìn)展的趨勢(shì)。范新華等[7]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于多線化療失敗后CRC肝轉(zhuǎn)移瘤患者，采用125I粒子植入術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移病灶后，其平均生存期10.5個(gè)月，且均未見腫瘤局部復(fù)發(fā)，提示放射性粒子植入后早期聯(lián)合化療可能對(duì)CRC肝轉(zhuǎn)移瘤患者產(chǎn)生更好的療效。

對(duì)于經(jīng)過一線治療或局部治療(如TACE或射頻消融等)的不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移CRC，如肝臟轉(zhuǎn)移病灶未控制或出現(xiàn)新發(fā)病灶，推薦進(jìn)行二線化療。本研究對(duì)晚期CRC經(jīng)一線治療后仍存在肝轉(zhuǎn)移瘤患者的肝轉(zhuǎn)移瘤病灶行125I粒子植入術(shù)，術(shù)后1周行奧沙利鉑或伊立替康為主的二線化療。本組對(duì)27例共60個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤病灶共植入粒子1 995枚，平均每個(gè)病灶植入(33.41±24.79)枚，平均D90為134 Gy，125I粒子植入劑量及分布與植入前計(jì)劃基本相符。粒子植入術(shù)后不良反應(yīng)輕微，其中輕度惡心3例，可能與術(shù)中神經(jīng)刺激或應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物有關(guān)，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；術(shù)區(qū)疼痛20例，輕度疼痛14例、中度疼痛6例，考慮與術(shù)中刺激肝包膜或腹壁神經(jīng)有關(guān)，予止痛治療后24 h內(nèi)緩解。術(shù)后低熱3例，考慮與手術(shù)應(yīng)激相關(guān)，24 h內(nèi)自行消退；肝包膜下少量出血4例，予止血、補(bǔ)液治療，術(shù)后4 h、24 h查B超未見出血量增多。

放射性粒子對(duì)肝臟損傷較輕微，本組術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)放射性肝損傷、膽瘺、胰瘺、皮膚黏膜損傷等較嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后1周肝功能與術(shù)前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；?、6個(gè)周期結(jié)束時(shí)肝轉(zhuǎn)移病灶均縮小、CEA均降低，有效率分別為55.56%及77.78%，且無局部復(fù)發(fā)；至隨訪結(jié)束，7例因腫瘤進(jìn)展死亡，中位PFS 8.1個(gè)月，中位OS 14.6個(gè)月，提示所用治療方案的近期治療效果較好、安全性較高。但本研究病例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效有待觀察，且缺乏與單純二線化療的對(duì)照，后期需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、設(shè)置對(duì)照加以完善。

綜上所述，125I粒子植入術(shù)可用于局部治療CRC肝轉(zhuǎn)移瘤，聯(lián)合二線化療近期療效確切，但其遠(yuǎn)期療效有待觀察。