中國ST段抬高型心肌梗死患者初始他汀類藥物用藥強(qiáng)度與遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性研究

黃村榕，劉煒達(dá)，楊進(jìn)剛，許海燕，高曉津，趙延延，王楊，李衛(wèi)，楊躍進(jìn)，代表中國急性心肌梗死注冊登記研究組

近年來，雖然中國心血管病防治工作取得初步成效，但冠心病死亡率總體仍呈上升態(tài)勢[1]。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠心病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式和重要死因[2]。他汀類藥物是STEMI患者標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一[3]，最新的歐美血脂管理指南均推薦STEMI患者服用高強(qiáng)度他汀類藥物[4-5]，而中國成人血脂異常防治指南推薦STEMI患者初始啟動中等強(qiáng)度他汀類藥物，之后根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量或聯(lián)合用藥[6]。本研究旨在了解中國STEMI患者初始他汀類藥物用藥強(qiáng)度的情況，評估不同強(qiáng)度初始他汀治療與STEMI患者長期預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：中國急性心肌梗死（CAMI）注冊研究2013年1月1日至2014年9月30日期間共登記28 070例患者[7]，其中STEMI患者19 860例，住院期間常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物的患者有14 957例，排除無任何隨訪記錄者244例，最終14 713例患者被納入數(shù)據(jù)分析。研究對象入組流程見圖1。

研究對象分組：根據(jù)患者住院期間初始應(yīng)用他汀類藥物的種類和劑量，觀察高強(qiáng)度他汀治療（阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20 mg[6]）和中等強(qiáng)度他汀治療（阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg、氟伐他汀80 mg或其他他汀類藥物的等效強(qiáng)度[6]）的應(yīng)用情況，并據(jù)此分為高強(qiáng)度組和中等強(qiáng)度組。研究總?cè)巳哼€按治療方式（175例患者治療方式數(shù)據(jù)缺失）分為急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）亞組（n=6 202）、溶栓亞組（n=1 435）和保守治療亞組（n=6 901），其中保守治療亞組患者未接受再灌注治療。

圖1 研究對象入組流程圖

STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：STEMI的定義遵循2012年第三版心肌梗死通用定義[8]。常用的診斷方法為：有胸部不適或其他心肌缺血癥狀的患者，心電圖檢查顯示兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（V2、V3以外的導(dǎo)聯(lián)：ST段抬高≥0.1 mV；V2、V3導(dǎo)聯(lián)：≥40歲的男性ST段抬高≥0.2 mV，＜40歲的男性ST段抬高≥0.25 mV，所有女性ST段抬高≥0.15 mV）。

隨訪和主要終點(diǎn)：在出院后在1、3、6、12、24個(gè)月進(jìn)行的隨訪，包括門診隨訪、住院隨訪和電話隨訪。主要終點(diǎn)為24個(gè)月的不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中[8-10]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)（P25，P75）表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗(yàn)（方差不齊采用t'檢驗(yàn)），非正態(tài)分布數(shù)據(jù)間的比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以例（百分比）表示。采用多因素Cox回歸分析法進(jìn)行生存分析。所有顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 14 713例ST段抬高型心肌梗死患者高強(qiáng)度他汀類藥物的實(shí)際使用情況

在14 713例STEMI患者中，共2 394例（16.3%）應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療（高強(qiáng)度組），其余12 319例（83.7%）患者初始應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀治療（中等強(qiáng)度組）。如圖2所示，省級醫(yī)院應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療的患者比例均高于市級醫(yī)院和縣級醫(yī)院（省級醫(yī)院：24.7%；市級醫(yī)院：12.6%；縣級醫(yī)院：9.1%；P均＜0.01）；三級醫(yī)院應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療的患者比例明顯高于二級醫(yī)院（17.1% vs.13.3%，P＜0.01）。急診PCI亞組的患者中，21.6%應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療，明顯高于接受溶栓治療亞組（13.7%）和保守治療亞組的患者（12.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。

圖2 不同等級醫(yī)院和亞組ST段抬高型心肌梗死患者高強(qiáng)度他汀類藥物的使用情況

2.2 總?cè)巳焊邚?qiáng)度組和中等強(qiáng)度組患者的基線特征比較（表1）

與中等強(qiáng)度組相比，高強(qiáng)度組的患者年齡較小，男性比例較高，體重指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)更高，高脂血癥、目前吸煙者的比例較高，有腦卒中、心肌梗死病史的患者比例更低，以上組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。但兩組患者中既往應(yīng)用他汀類藥物的比例和基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 總?cè)巳汉腿齻€(gè)亞組高強(qiáng)度組和中等強(qiáng)度組患者的生存分析結(jié)果（圖3、表2）

Kaplan-Meier 曲線顯示，總?cè)巳焊邚?qiáng)度組2年生存率明顯高于中等強(qiáng)度組（P＜0.05）。24個(gè)月時(shí)，高強(qiáng)度組264例（11.0%）患者發(fā)生MACCE，中等強(qiáng)度組1 783例（14.5%） 患者發(fā)生MACCE（P＜0.01）。但在亞組分析中，僅保守治療亞組高強(qiáng)度組24個(gè)月MACCE的發(fā)生率顯著低于中等強(qiáng)度組（15.4% vs.19.4%，P=0.0084），而在急診PCI亞組（7.8% vs.8.7%）和溶栓亞組（13.2% vs.13.3%）中，兩個(gè)他汀治療組間MACCE發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 總?cè)巳焊邚?qiáng)度組和中等強(qiáng)度組患者的基線資料比較[例(%)]

圖3 總?cè)巳杭叭齻€(gè)亞組高強(qiáng)度組和中等強(qiáng)度組患者的Kaplan-Meier 生存曲線比較

表2 總?cè)巳汉腿齻€(gè)亞組高強(qiáng)度組和中等強(qiáng)度組患者24個(gè)月隨訪終點(diǎn)事件的發(fā)生率比較[例(%)]

校正年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、Killip心功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)＜ 45%、腦卒中病史、心肌梗死病史、肝病史、治療方式和三級醫(yī)院等因素后，Cox 回歸分析顯示，他汀類藥物的初始用藥強(qiáng)度與STEMI患者2年MACCE無關(guān)（HR=1.037，95%CI：0.885～1.215，P=0.6513）。亞組分析也得出了相似的結(jié)果（急診PCI亞組：HR=0.977，95%CI：0.846～1.130，P=0.5392；溶栓亞組：HR=0.909，95%CI：0.506～1.633，P=0.7487；保守治療亞組：HR=1.027，95%CI：0.831～1.271，P=0.8034）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，目前中國STEMI患者發(fā)病后主要應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物治療。盡管隨訪結(jié)果顯示，高強(qiáng)度他汀組MACCE發(fā)生率顯著低于中等強(qiáng)度組，但實(shí)際上是因?yàn)槭〖夅t(yī)院和接受急診PCI的患者中應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療的比例較高，而這些患者的預(yù)后較好。經(jīng)校正潛在混淆因素后，他汀類藥物的初始用藥強(qiáng)度與STEMI 患者2年MACCE的發(fā)生率無關(guān)。

隨機(jī)對照研究表明，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中，高強(qiáng)度他汀治療的二級預(yù)防效果優(yōu)于中等強(qiáng)度他汀治療[11]。歐洲指南推薦使用高強(qiáng)度他汀類藥物直至最大耐受劑量[5]，以達(dá)到特定風(fēng)險(xiǎn)水平對應(yīng)的目標(biāo)值。國內(nèi)也有醫(yī)生支持ACS患者應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療策略[12]。但是，目前中國尚缺乏設(shè)計(jì)良好的關(guān)于ACS患者他汀類藥物用藥強(qiáng)度的大樣本、隨機(jī)臨床研究?？紤]到我國居民LDL-C水平較低、他汀類藥物不耐受比例較高的特征[13]，并且本研究基線平均LDL-C為2.80 mmol/L，按照中等強(qiáng)度他汀治療降低LDL-C水平40%來計(jì)算，半數(shù)以上的患者可以達(dá)到1.8 mmol/L的靶目標(biāo)水平。因此，根據(jù)中國成人血脂異常防治指南，建議“臨床上起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量或聯(lián)合用藥”的策略是合理的[6]，但達(dá)不到歐洲心臟病學(xué)會（ESC）血脂指南推薦的“LDL-C＜1.4 mmol/L，同時(shí)較基線水平降低≥50%”的靶目標(biāo)水平[5]。

需要注意的是，本文旨在比較中國真實(shí)世界中他汀類藥物的用藥策略與STEMI患者2年預(yù)后的相關(guān)性，并不能證明兩種他汀治療策略在降低MACCE方面的差別，除非經(jīng)過設(shè)計(jì)良好的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究未能證明高強(qiáng)度他汀治療優(yōu)于中等強(qiáng)度他汀治療的原因可能如下：（1）僅考慮患者使用他汀類藥物的起始劑量，并未分析出院后患者他汀類藥物劑量的調(diào)整和依從性情況；（2）研究入選的人群異質(zhì)性大，既有高齡人群，也有經(jīng)過保守治療的患者，還有入院時(shí)就有心原性休克的患者，他汀治療的遠(yuǎn)期效果不易體現(xiàn)；（3）相對于既往的隨機(jī)對照研究，本研究采用的終點(diǎn)更加嚴(yán)格，是僅包括死亡、心肌梗死和腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)，而既往研究還會將出院后再次血運(yùn)重建、因心臟原因住院等事件納入復(fù)合終點(diǎn)；（4）也有研究顯示，與中等強(qiáng)度他汀治療相比，高強(qiáng)度他汀治療并不能減少亞洲人群MACCE的發(fā)生，可能與東、西方人群他汀類藥物代謝動力學(xué)存在差異有關(guān)[14]。而且，當(dāng)藥物強(qiáng)度超過3～5倍半數(shù)有效量（ED50）時(shí)，其帶來的臨床獲益可被增加的用藥強(qiáng)度相關(guān)不良事件所抵消[15]。

本研究存在一定的局限性：因?yàn)椴捎脟?yán)格的復(fù)合終點(diǎn)，以及入選包涵更多臨床情況的患者，相比于隨機(jī)對照試驗(yàn)，本研究的樣本量仍然不足[16]；作為隨訪時(shí)間為24個(gè)月的回顧性研究，本研究缺乏他汀類藥物長期使用、劑量調(diào)節(jié)及患者血脂達(dá)標(biāo)情況的記錄；盡管本研究采用多因素Cox回歸模型，校正了治療方式等相關(guān)因素對分析結(jié)果的影響，但仍可能有其他未知的混雜因素對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生干擾；另外，隨訪過程中，心肌梗死和腦卒中的數(shù)據(jù)多由患者自我提供，存在一定程度的回憶偏倚。

真實(shí)世界研究和隨機(jī)對照研究不同。隨機(jī)對照研究要求有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，嚴(yán)格控制試驗(yàn)過程，從而獲得客觀的干預(yù)措施的療效。而真實(shí)世界研究納入更大范圍的樣本，治療方案更多地基于臨床實(shí)際情況，用于評價(jià)某種措施在實(shí)際情況中治療患者的效果。

總之，本研究顯示，在中國真實(shí)的臨床環(huán)境中，對于STEMI患者，初始他汀類藥物用藥強(qiáng)度與2年包括全因死亡、新發(fā)心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的MACCE發(fā)生率無關(guān)。