妊娠相關(guān)乳腺癌7例臨床分析

羅蒙瑤 王婷婷 李和江

妊娠相關(guān)乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer,PABC）是指在妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)確診的原發(fā)性乳腺癌，在孕產(chǎn)婦中發(fā)病率為1/10 000～1/3 000，約占妊娠相關(guān)腫瘤總數(shù)的21%[1]。近年來(lái)隨著女性首次分娩年齡的推遲及乳腺癌發(fā)病率的升高，PABC患者數(shù)量不斷增多[2]。但由于妊娠期和哺乳期的特殊性常常導(dǎo)致臨床診治延誤，且診療過(guò)程可能涉及胎兒因素，診治相對(duì)困難。本研究回顧性分析杭州市第一人民醫(yī)院2017年1月至2019年6月收治的7例PABC患者臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討PABC的臨床特點(diǎn)、診治方法和母兒結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組7例PABC患者年齡24～32歲，平均29歲；確診時(shí)處于妊娠期5例（妊娠早期1例，妊娠中期3例，妊娠晚期1例），哺乳期2例。其中6例因乳腺無(wú)痛性腫物就診（腫塊直徑2.0～8.0cm），另1例因哺乳期乳房腫痛就診。7例患者通過(guò)彩超等輔助檢查協(xié)助診斷，其中6例通過(guò)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診，另1例通過(guò)腫物切除活檢確診。就診延誤時(shí)間為2周～48個(gè)月，平均延誤就診9個(gè)月。7例患者均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其中4例為三陰型，3例為L(zhǎng)uminal B型。

1.2 治療 1例妊娠早期患者行乳腺癌保乳手術(shù)后發(fā)現(xiàn)早孕，行人工流產(chǎn)術(shù)后再行放化療。3例妊娠中期患者中1例接受孕中期乳腺癌保乳手術(shù)及孕晚期化療，放療推遲分娩后；另2例僅接受孕中晚期新輔助化療。3例妊娠中期患者均于近足月（孕36～37周）剖宮產(chǎn)終止妊娠，分娩后繼續(xù)完成化療，其中2例接受新輔助化療患者完成化療后行乳腺癌改良根治術(shù)。1例孕晚期患者拒絕所有對(duì)胎兒有潛在危害的診治，于孕31+周行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠后治療乳腺癌。2例哺乳期患者，予藥物退奶停止哺乳，新輔助化療后行乳腺癌改良根治術(shù)。7例患者中，雌激素受體（ER）、孕激素（PR）均陽(yáng)性者 3例，于終止妊娠后行內(nèi)分泌治療；人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性者3例，于終止妊娠后行靶向治療。具體見(jiàn)表1。

1.3 結(jié)果 患者術(shù)后TNM臨床分期：Ⅱa期2例（28.6%），Ⅱb期 2例（28.6%），Ⅲa期 1例（14.3%），Ⅲb期 1例（14.3%），Ⅳ期1例（14.3%）；術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例。共分娩新生兒6例：5例妊娠期患者中早期人工流產(chǎn)1例，足月剖宮產(chǎn)1例，早產(chǎn)剖宮產(chǎn)3例；2例哺乳期患者足月自娩。7例患者隨訪11～32個(gè)月，平均23個(gè)月。第5例患者剖宮產(chǎn)后行新輔助化療后評(píng)估疾病進(jìn)展，行乳腺癌根治術(shù)并術(shù)后放化療，治療10個(gè)月后出現(xiàn)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療15個(gè)月后死亡。第7例患者乳腺癌根治術(shù)后12個(gè)月發(fā)現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)，行腫物切除術(shù)后繼續(xù)行靶向治療，隨訪12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。余5例隨訪至今未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。6例新生兒隨訪7～33個(gè)月，平均23個(gè)月，發(fā)育良好未見(jiàn)后遺癥。

2 討論

2.1 PABC的臨床特點(diǎn) PABC早期常表現(xiàn)為乳腺局部增厚或無(wú)痛性腫塊，少數(shù)伴乳頭溢液，由于妊娠哺乳期腺體增生、結(jié)節(jié)增多及密度增大，易導(dǎo)致臨床觸診不滿意，同時(shí)顧及胎兒因素延誤影像學(xué)檢查和有創(chuàng)操作，常使診斷延遲使疾病進(jìn)展至晚期，平均延遲1～13個(gè)月[3]。Suleman等[4]一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)PABC確診時(shí)腫瘤體積更大，分期晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，受體陰性率高，預(yù)后差。PABC的病理類型與普通乳腺癌相似，主要是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（78%～88%），組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤易侵襲[3]。本組7例均為浸潤(rùn)性乳腺癌，分期以Ⅱ、Ⅲ期為主，三陰型占4/7，平均延誤就診9個(gè)月，其中2例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)不良結(jié)局，預(yù)后差，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

表1 7例PABC患者臨床特點(diǎn)、孕期治療及妊娠結(jié)局

2.2 PABC的診斷 PABC的篩查手段主要包括乳腺超聲、鉬靶、MRI；確診手段主要為空芯針穿刺和腫塊切除活檢[5-6]。（1）超聲診斷PABC具有高敏感性和特異性，尤善于區(qū)別囊實(shí)性病變，且無(wú)輻射，是妊娠期婦女的首選[5]。（2）妊娠哺乳期乳腺密度增大導(dǎo)致乳腺鉬靶靈敏度降至86%，但其有助于排除雙側(cè)和多中心疾病，腹部遮擋后胎兒暴露的輻射量約為0.4mGy，低于孕期最小致畸閾值50mGy，超聲懷疑乳腺癌時(shí)需行鉬靶檢查[6-7]。（3）乳腺M(fèi)RI的釓對(duì)比劑與后代風(fēng)濕病、炎癥性或浸潤(rùn)性皮膚病及死胎等有關(guān)，故不建議妊娠期患者行乳腺M(fèi)RI[8]。釓可通過(guò)乳汁排泄，哺乳期患者行乳腺M(fèi)RI后需停止哺乳24h[9]。(4)臨床和影像學(xué)高度懷疑時(shí)可行空芯針穿刺，靈敏度為90%，術(shù)后乳瘺少見(jiàn)，哺乳期患者應(yīng)停止哺乳并排空乳汁后檢查，取材不滿意時(shí)可再行腫塊切除活檢[5]。本組7例中空芯針穿刺確診6例，腫塊切除活檢確診1例。

2.3 PABC的治療 Amant等[5]指出不建議常規(guī)行治療性終止妊娠，乳腺癌的治療可與繼續(xù)妊娠同時(shí)進(jìn)行。終止妊娠不能改善患者預(yù)后，甚至有其不利性[5，9]。人絨毛膜促性腺激素對(duì)乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞有誘導(dǎo)細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)抑制作用，全程妊娠可使細(xì)胞分化完全，人為終止使激素驟降可能使細(xì)胞更易受影響[10]。但孕早期發(fā)現(xiàn)的晚期腫瘤和預(yù)后不良的患者可考慮終止妊娠以免延誤診治[9]。本組中1例患者因其他原因行早期人工流產(chǎn)，余4例妊娠期患者選擇繼續(xù)妊娠。

妊娠期乳腺癌患者選擇性早產(chǎn)率高，醫(yī)源性分娩應(yīng)限于35～37周的晚期早產(chǎn),分娩方式以剖宮產(chǎn)為主[2，6]。孕期癌癥治療有利于延長(zhǎng)孕周，減少醫(yī)源性早產(chǎn)能改善新生兒和長(zhǎng)期兒科結(jié)局，但產(chǎn)前化療暴露可能增加新生兒并發(fā)癥，如小于胎齡等[11]。本組5例妊娠期患者中除1例早期人工流產(chǎn)外，足月剖宮產(chǎn)1例，近足月早產(chǎn)2例，31周早產(chǎn)1例，新生兒出生體重均與胎齡相符。

Amant等[5]同時(shí)指出PABC患者的治療應(yīng)基于普通乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)合孕周、腫瘤類型、分期及患者意愿等綜合考慮[5]。手術(shù)治療是首選，乳腺和腋窩手術(shù)可在妊娠任何階段實(shí)施，優(yōu)選于孕中期，乳腺癌改良根治術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[5，9]。研究發(fā)現(xiàn)PABC患者行改良根治術(shù)與保乳術(shù)并術(shù)后放療預(yù)后無(wú)明顯差異[12]。妊娠末3個(gè)月滿足保乳手術(shù)條件的患者可選擇保乳手術(shù)，放療延遲至產(chǎn)后，但不應(yīng)超過(guò)術(shù)后6個(gè)月[6，12-13]。前哨淋巴結(jié)活檢能避免不必要的全腋窩解剖，可以在孕期安全進(jìn)行，放射性核素99mTc作為示蹤劑導(dǎo)致胎兒暴露的輻射量約為0.45mGy，藍(lán)色染料因致畸及過(guò)敏禁用[5]。大部分麻醉藥物對(duì)胎兒是安全的，圍術(shù)期需預(yù)防處理缺氧、低血壓、感染、疼痛、血栓等事件發(fā)生[5]。本組中2例于孕期行保乳手術(shù)，1例為孕27周，放療推遲至產(chǎn)后，另1例為孕4周，放棄胎兒后行術(shù)后放療，余5例為產(chǎn)后行乳腺癌改良根治術(shù)。

其次，孕期的新輔助或輔助化療可作為妊娠期乳腺癌治療的一種方式[5]。孕早期化療致畸率達(dá)10%～20%，歐洲ESMO指南指出化療可在孕14周后進(jìn)行，胎兒畸形率與一般人群相當(dāng)（約3%）[9，14]。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案是妊娠期患者的首選，可使用的方案包括FEC（氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺）、EC（表阿霉素+環(huán)磷酰胺）、FAC（氟尿嘧啶+多柔比星+環(huán)磷酰胺）、AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）和T單藥（紫杉醇或多西紫杉醇）[13]。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于蒽環(huán)類化療的新生兒隨訪≥18個(gè)月，未見(jiàn)明顯心臟毒性[15]。妊娠期血容量、腎小球?yàn)V過(guò)率及肝酶活性增加等生理改變會(huì)導(dǎo)致化療藥物最大濃度降低，濃度-時(shí)間曲線下面積減小，但化療效果并無(wú)惡化，仍建議根據(jù)實(shí)際體重制定給藥劑量[5，9]。為避免母兒骨髓抑制及減少胎兒的藥物積累，最后一次化療和分娩時(shí)間應(yīng)間隔3周以上[5]。孕37周后隨時(shí)可能自發(fā)分娩，故孕35周后不建議化療[6]。本組孕期化療3例，均在孕14～35周內(nèi)，化療方案包括EC、AC、T單藥，產(chǎn)后新生兒隨訪至今未見(jiàn)心臟異常。

放療對(duì)胎兒潛在致畸及致死，故建議推遲至終止妊娠后[6]。孕期使用他莫昔芬可能導(dǎo)致胎兒顱面部畸形、兩性畸形等，因此推薦產(chǎn)后行內(nèi)分泌治療[13]。曲妥珠單抗易導(dǎo)致孕中晚期羊水過(guò)少或無(wú)羊水，歐洲ESMO指南禁止孕期行靶向治療[13]。哺乳期行化療、內(nèi)分泌、靶向治療時(shí)均應(yīng)停止哺乳，放療非哺乳絕對(duì)禁忌，可健側(cè)哺乳，否則易發(fā)生乳腺炎或皮膚潰爛等[9]。本組中均為終止妊娠后行放療、內(nèi)分泌、靶向治療。

2.4 PABC的預(yù)后 一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，PABC患者總生存期更短，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是哺乳期乳腺癌患者[16]。PABC預(yù)后不良可能與腫瘤生物學(xué)特性、免疫應(yīng)答、乳腺組織重塑、妊娠哺乳期微環(huán)境有關(guān)[17]。Choi等[17]研究表明乳腺癌治療后妊娠并不影響總體生存率，本院收治的1例乳腺癌根治術(shù)后6年再次妊娠患者近日足月順產(chǎn)，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本組中1例患者治療15個(gè)月后因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡，1例患者術(shù)后12個(gè)月胸壁復(fù)發(fā)；余未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但仍需長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，PABC因妊娠哺乳期的生理性特點(diǎn)，常導(dǎo)致診治延誤，預(yù)后較差。不建議妊娠期患者治療性終止妊娠，PABC患者治療原則與普通乳腺癌相似，孕期可行手術(shù)或選擇性化療治療癌癥，盡量延長(zhǎng)孕周至孕35～37周剖宮產(chǎn)終止妊娠。