H2受體拮抗劑治療過敏性紫癜腎炎的臨床效果觀察

汪愛平 胡淑凡 朱玉霞 管麗君 賈黎紅

過敏性紫癜（henoch-schtinlein purpura，HSP）是非血小板減少性紫癜，由皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道或泌尿生殖道的急性或慢性過敏性癥狀和血管炎癥引起[1]。嚴(yán)重的HSP可持續(xù)存在，并發(fā)展為慢性腎小球腎炎，即過敏性紫癜腎炎（henoch-schtinlein purpura nephritis，HSPN）[2-3]。HSPN好發(fā)于男性，常發(fā)生于3～7歲的兒童，其發(fā)生機(jī)制可能與過敏或自身免疫系統(tǒng)障礙有關(guān)。目前臨床常采用對(duì)癥支持治療HSPN，如用皮質(zhì)類固醇緩解水腫，鎮(zhèn)痛藥物緩解疼痛，或給予硫唑嘌呤緩解腎功能異常等[4]。有研究指出，H2受體拮抗劑可能通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗組胺以改善HSPN患兒的血管通透性，達(dá)到減輕水腫和出血的目的[5]?；诖耍狙芯恐荚谟^察兩種不同H2受體拮抗劑治療HSPN患兒的效果，以期為該疾病的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年8月至2018年3月在杭州市兒童醫(yī)院接受治療的HSPN患兒99例，均符合《兒科學(xué)》中關(guān)于HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：為初發(fā)病例；年齡4～12歲；本次治療前未接受過相關(guān)治療，或未使用抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療；尿液檢查異常，但非IgA腎炎、其他紫癜或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病；患兒依從性高且愿意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：患遺傳性疾?。粰C(jī)體代謝異?；純?；治療前服用過影響機(jī)體免疫功能的藥物，或接受過免疫功能相關(guān)治療；患嚴(yán)重感染。其中33例患兒采用常規(guī)治療，為對(duì)照組；33例患兒采用常規(guī)治療加H2受體拮抗劑法莫替丁治療，為觀察1組；另33例患兒采用常規(guī)治療加H2受體拮抗劑法西咪替丁治療，為觀察2組。對(duì)照組男17例，女16例；年齡2～14（8.02±2.11）歲；病程 3～14（9.56±2.62）d；急性腎炎 8 例，單純血尿或蛋白尿23例，腎病綜合征2例。觀察1組男19 例，女 14 例；年齡 3～15（7.98±1.79）歲；病程 5～16（10.01±3.07）d；急性腎炎8例，單純血尿或蛋白尿24例，腎病綜合征1例。觀察2組男19例，女14例；年齡2～15 歲（9.03±2.25）歲；病程 5～15（9.85±2.71）d；急性腎炎9例，單純血尿或蛋白尿22例，腎病綜合征2例。3組患兒一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組治療方法 對(duì)照組患兒采用常規(guī)治療，包括維生素C（陜西博森生物制藥股份集團(tuán)）靜脈注射2.0～4.0g/d，給予氯雷他定片[拜耳醫(yī)藥（上海）有限公司]口服，1次/d，5.0～10.0mg/次；復(fù)方蘆丁片（上海朝暉藥業(yè)有限公司）口服，3次/d，2.0mg/次；維生素E（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）口服，3次/d，100mg/次；雙嘧達(dá)莫片（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）口服，3次/d，0.7～1.7mg/次；外加持續(xù)抗過敏、抗氧化、抗凝治療等。對(duì)于存在消化、關(guān)節(jié)癥狀和腎臟受累的患兒給予地塞米松（上海通用藥業(yè)股份有限公司）靜脈滴注，0.3～0.5mg/kg，癥狀緩解后給予潑尼松口服（浙江仙琚制藥股份有限公司），0.5～1.0mg/kg。

1.2.2 觀察組治療方法 觀察1組患兒在對(duì)照組患兒常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予法莫替?。ㄩ_封康諾藥業(yè)）靜脈滴注2次/d，初始劑量為每次0.5mg/kg；1～2周后改為法莫替丁片[安斯泰來制藥（中國）有限公司]口服，維持用量為0.4mg/kg，1次/d，連續(xù)服用2周。觀察2組患兒在對(duì)照組患兒常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用西咪替?。◤V州白云山明興制藥有限公司）+5%葡萄糖溶液靜脈滴注，初始劑量為每次10mg/kg，2次/d；1～2周后改為西咪替丁片（中美天津史克制藥有限公司）口服，每日15～20mg/kg，分3次服用，連續(xù)服用2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床表現(xiàn) 觀察治療期間患兒臨床癥狀的變化，記錄相關(guān)事件和時(shí)間。其中包括紫癜消退時(shí)間、腹痛消退時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛消退時(shí)間和尿常規(guī)檢查結(jié)果異常情況。治療期間，尿常規(guī)檢查1次/周。

1.3.2 臨床療效 （1）短期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：用藥3d后無新的紫癜出現(xiàn)，1個(gè)月后臨床癥狀消失，尿常規(guī)檢查結(jié)果正常，判斷為顯效；用藥1個(gè)月后臨床癥狀消退明顯，尿常規(guī)檢查結(jié)果偶見異常，判斷為有效；用藥1個(gè)月后臨床癥狀無明顯變化或持續(xù)惡化，或紫癜消退后復(fù)發(fā)，判斷為無效。（2）長(zhǎng)期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：紫癜消失且臨床癥狀完全緩解，尿常規(guī)檢查正常，免疫功能無異常，隨訪1年無復(fù)發(fā)，判斷為顯效；紫癜基本消失，臨床癥狀緩解，尿常規(guī)檢查偶見紅細(xì)胞，免疫功能無異常，隨訪1年偶有反復(fù)，判斷為有效；紫癜無消失，臨床癥狀未見緩解甚至惡化，尿常規(guī)和免疫功能無改善，隨訪1年可見復(fù)發(fā)，判斷為無效。顯效、有效視為總有效。

1.3.3 免疫功能 在患兒剛?cè)朐簳r(shí)、療程結(jié)束后，使用免疫熒光法檢測(cè)T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+百分率和CD4+/CD8+比值；使用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平。全部操作按照試劑盒說明書進(jìn)行，由同一組操作人員完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，多組比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒臨床表現(xiàn)觀察結(jié)果比較 3組患兒紫癜消退、腹痛消退和關(guān)節(jié)腫痛消退時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中觀察1組和觀察2組患兒上述3項(xiàng)指標(biāo)均明顯短于對(duì)照組（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間，3組患兒尿常規(guī)異常發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察1組和觀察2組尿常規(guī)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患兒臨床表現(xiàn)觀察結(jié)果比較

2.2 3組患兒臨床療效比較

2.2.1 3組患兒短期臨床療效比較 治療1個(gè)月后，3組患兒治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察1組和觀察2組治療總有效率均高于對(duì)照組（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表 2。

表2 3組患兒短期臨床療效比較[例（%）]

2.2.2 3組患兒長(zhǎng)期臨床療效比較 隨訪1年后，3組患兒治療總有效率均較治療1個(gè)月時(shí)有所下降，3組患兒治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察1組和觀察2組治療總有效率均高于對(duì)照組（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表 3。

2.3 3組患兒治療前后免疫功能比較

2.3.1 3組患兒治療前后T細(xì)胞亞群水平比較 組間比較，治療前 3 組患兒 T 細(xì)胞 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后3組患兒 T細(xì)胞 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），觀察1組和觀察2組CD4+、CD4+/CD8+水平均較對(duì)照組明顯升高（均P＜0.05），CD8+水平均較對(duì)照組明顯下降（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。組內(nèi)比較，觀察1組和觀察2組患兒治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高（均P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05）；而對(duì)照組患兒治療前后 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表 4。

表3 3組患兒長(zhǎng)期臨床療效比較[例（%）]

2.3.2 3組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較 組間比較，治療前3組患兒免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后3組患兒免疫球蛋白IgA、IgG水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），觀察1組和觀察2組IgA、IgG水平均較對(duì)照組明顯下降（均P＜0.05），而觀察1組和觀察2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），3組患兒治療后IgM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。組內(nèi)比較，觀察1組和觀察2組患兒治療后IgA、IgG水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05），而對(duì)照組治療后IgA、IgG水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；3組患兒治療前后IgM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

3 討論

H2受體是組胺受體的一種分型，其激動(dòng)可呈現(xiàn)出抑制現(xiàn)象，其拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性地與位于頂細(xì)胞基底外側(cè)膜上的H2受體結(jié)合，阻斷組胺的影響[7]。另一方面，因H2受體拮抗劑為組胺同源物，它能與T細(xì)胞上的H受體結(jié)合，影響免疫調(diào)節(jié)作用[8]。這種競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用還會(huì)使壁細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP），并響應(yīng)于刺激物。H2受體拮抗劑包括雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁等[9]。目前H2受體拮抗劑常應(yīng)用于消化系統(tǒng)，如消化性潰瘍疾病、胃食管反流疾病、胃灼熱和消化不良的治療和管理[10-11]。法莫替丁和西咪替丁治療HSPN的臨床研究不多，故本研究將這兩種H2受體拮抗劑應(yīng)用于4～12歲HSPN患兒。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用法莫替丁或西咪替丁后，患兒紫癜消退、腹痛消退和關(guān)節(jié)腫痛消退時(shí)間均明顯縮短，尿常規(guī)異常發(fā)生率明顯下降。這說明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予H2受體拮抗劑能夠明顯縮短患兒臨床癥狀消退時(shí)間。

表4 3組患兒治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

表5 3組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較

CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其在胸腺中產(chǎn)生并表達(dá)T細(xì)胞受體[12]。這種細(xì)胞表達(dá)的CD8為二聚體共受體，通常由一條CD8α和一條CD8β鏈組成。CD8+T細(xì)胞識(shí)別所有有核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ類分子呈遞的肽，在呈遞T細(xì)胞/抗原的細(xì)胞相互作用期間，CD8二聚體與Ⅰ類MHC的保守部分（α3區(qū)域）結(jié)合從而發(fā)揮作用[13-14]。當(dāng)CD8+T細(xì)胞識(shí)別其抗原并被激活時(shí)，它分泌細(xì)胞因子（主要為腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ），產(chǎn)生和釋放細(xì)胞毒性顆粒并通過凋亡相關(guān)因子及其配體（Fas/FasL）相互作用，達(dá)到凋亡靶細(xì)胞的目的[15]。另一種T細(xì)胞CD4+與CD8+不同，其識(shí)別在MHCⅡ類分子上呈遞的肽，在激發(fā)和塑造適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起作用[16-17]。這兩種T細(xì)胞亞群均表現(xiàn)出機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和抑制雙重作用，故其表達(dá)與過敏性疾病密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察1組和觀察2組患兒治療后 CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前明顯下降；而對(duì)照組患兒治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明患兒機(jī)體抑制自身免疫反應(yīng)功能的增強(qiáng)，阻止HSPN病情發(fā)展。

免疫球蛋白（Ig）是一類免疫活性分子，通過特異性結(jié)合抗原抑制細(xì)菌和病毒對(duì)上皮細(xì)胞的黏附，中和細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌毒素和病毒，阻止感染，因此IgA、IgG和IgM表達(dá)變化反映機(jī)體免疫反應(yīng)水平[18-19]。本研究中，治療前3組患兒IgA、IgG和IgM水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，觀察1組和觀察2組患兒IgA和IgG水平均明顯下降，說明患兒機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂得到明顯抑制。邢靜等[20]在其研究中指出HSP患兒IgA水平異常增高可能受白細(xì)胞介素-21水平降低和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平升高的影響，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，H2受體拮抗劑能夠明顯縮短HSPN患兒紫癜、腹痛和關(guān)節(jié)腫痛消退時(shí)間，改善免疫功能紊亂，值得臨床治療選擇。