含紫杉醇或多西他賽方案在三陰性乳腺癌輔助化療中的效果研究

江琴 陳小松 楊興霞 曹博 朱娟英

基于基因芯片技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌可分成5種亞型，即Luminal A型、Luminal B型、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過表達型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型[1-2]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌亞型，是免疫組化染色雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和HER-2均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌總數(shù)的15%[3]。由于缺乏內(nèi)分泌激素治療及抗HER-2治療的靶點，化療是TNBC最主要的治療手段，化療方案推薦蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物[4]。但在具體紫杉類藥物的選擇上，目前鮮有前瞻性研究比較其療效的差別。本研究回顧性分析比較含紫杉醇或多西他賽方案在TNBC輔助化療中的效果，以期為紫杉類藥物的合理選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2009年1月1日至2015年12月31日于嘉興市婦幼保健院乳腺科和上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院乳腺疾病診治中心接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的TNBC患者的臨床資料。通過查詢嘉興市婦幼保健院電子病歷系統(tǒng)和上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫收集患者的基本資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、家族史、腫瘤分期、手術(shù)及病理、免疫組化、治療方案和隨訪資料等。納入標準：浸潤性乳腺癌；接受手術(shù)治療的TNBC；術(shù)后完成輔助化療；輔助化療方案為含蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物。排除標準：術(shù)前行新輔助化療；初診Ⅳ期乳腺癌。ER和PR陰性定義為＜1%的腫瘤細胞核染色，HER-2陰性定義為免疫組化染色為0、1+；免疫組化染色為2+者，熒光原位雜交檢測陰性。本研究經(jīng)嘉興市婦幼保健院批準，患者知情同意。

1.2 輔助化療方案 患者術(shù)后輔助化療方案為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物?；颊吒鶕?jù)化療方案中紫杉類藥物的不同分為紫杉醇化療組和多西他賽化療組。紫杉醇化療組方案包括AC-wP±Cb（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫每周紫杉醇±卡鉑）和ddAC-wP或ddP（密集蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫每周紫杉醇或密集紫杉醇）。多西他賽化療組方案包括AC-T±Cb（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽±卡鉑）和TAC（多西他賽+蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）。

1.3 隨訪 采用門診復(fù)查、住院檢查、電話隨訪等方式，術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，3～5年內(nèi)每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪截止至2018年3月10日或患者死亡。所有患者中位隨訪時間43.7（5.2～106.6）個月。無病生存（disease free survival，DFS）定義為自手術(shù)至疾病復(fù)發(fā)（包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移）、對側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)癌或死亡?？偵妫╫verall survival,OS）定義為自手術(shù)至任何原因引起死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗。多因素分析采用logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料 本研究共納入425例患者，其中上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院乳腺疾病診治中心349例（82.12%），嘉興市婦幼保健院乳腺科76例（17.88%）。患者年齡 25～79（50.93±9.90）歲；浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）334 例（78.59%），IDC伴其他類型44例（10.35%），其他類型47例（11.06%）；腫瘤最大徑≤2.0cm 217例（51.06%），＞2.0cm 201例（47.29%），不詳 7例（1.65%）；淋巴結(jié)陰性 294例（69.18%），陽性131例（30.82%）；93例（21.88%）組織學(xué)分級為Ⅰ～Ⅱ級，286例（67.30%）組織學(xué)分級為Ⅲ級，組織學(xué)分級不詳46例（10.82%）；Ki-67≤30%有97例（22.82%），Ki-67＞30%有 307例（72.24%），不詳 21例（4.94%）。共有123例（28.94%）患者接受含紫杉醇方案化療，302例（71.06%）患者接受含多西他賽方案化療。紫杉醇組患者中，79例（64.22%）接受AC-wP方案化療，17例（13.86%）接受AC-wP±Cb方案化療，16例（12.98%）接受ddAC-wP方案化療，11例（8.94%）接受ddAC-ddP方案化療；在多西他賽組患者中，228例（75.49%）接受AC-T方案化療，39例（12.92%）接受ACT±Cb方案化療，35例（11.59%）接受TAC方案化療。

2.2 紫杉醇組與多西他賽組患者臨床病理特征比較 單因素分析結(jié)果顯示，紫杉醇組與多西他賽組在家族史、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、TNM分期等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。但紫杉醇組與多西他賽組在年齡、組織學(xué)分級以及Ki-67＞30%方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，紫杉醇組患者年齡≤50歲比例更高（53.66%比40.07%，P＜0.05），更多為組織學(xué)分級Ⅲ級（87.80%比58.94%，P＜0.05）以及Ki-67＞30%（95.12% 比 62.91%，P＜0.05），見表 1。

將有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，紫杉醇組患者與多西他賽組患者在年齡上無統(tǒng)計學(xué)差異，但紫杉醇組組織學(xué)分級Ⅲ級（OR=3.76，95%CI:1.76～8.03，P＜0.05）以及 Ki-67＞30%（OR=6.28，95%CI:2.58～15.30，P＜0.05）的患者比例均高于多西他賽組，見表2。

2.3 紫杉醇組和多西他賽組患者預(yù)后情況比較 患者隨訪期間，共有DFS事件59例，OS事件30例。生存分析結(jié)果顯示，紫杉醇組和多西他賽組3年DFS率（89.7%比90.2%，P＞0.05）、3年OS率（95.0%比94.8%，P＞0.05）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

進一步在組織學(xué)分級和Ki-67指數(shù)亞組進行分析，紫杉醇組與多西他賽組患者的3年DFS率及3年OS率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見圖2-3。

3 討論

TNBC是一組在分子遺傳學(xué)上具有異質(zhì)性的疾病，是在形態(tài)學(xué)和預(yù)后上均具有高度異質(zhì)性的腫瘤，較多為IDC，還有一部分為髓樣癌、腺樣囊性癌、化生性癌等[5]。患者具有發(fā)病年齡輕，腫瘤惡性程度高，組織學(xué)分級高，且病理分期較高等特點，初診前3年內(nèi)早期復(fù)發(fā)風險高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移多見，且與腫瘤的大小、有無局部/區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明確相關(guān)性[6-7]。本研究入組的接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物輔助化療的425例TNBC患者中，年齡≤50歲患者占44.00%；Ki-67＞30%和組織學(xué)分級Ⅲ級患者分別為307例和286例，占所有患者的72.24%和67.29%。本研究排除術(shù)前行新輔助化療及初診為Ⅳ期的乳腺癌患者，大多為可手術(shù)的TNBC患者，故Ⅰ～Ⅱ期患者居多，占全組患者的96.15%。

表1 紫杉醇組與多西他賽組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表2 紫杉醇組與多西他賽組臨床病理特征多因素分析

圖1 紫杉醇組與多西他賽組DFS及OS比較的生存曲線（a：DFS曲線；b：OS曲線）

乳腺癌綜合治療可顯著改善患者的預(yù)后，因TNBC無內(nèi)分泌及抗HER-2治療的靶點，化療是TNBC最主要的全身治療手段。不同分子亞型乳腺癌生物學(xué)特性不同，對化療敏感度不同，部分亞型患者新輔助化療具有較高的病例完全緩解率，而部分患者對化療不敏感，術(shù)后早期即可出現(xiàn)復(fù)發(fā)[8-9]，目前除ER、PR和HER-2外，并沒有其他理想的指標能夠預(yù)測化療敏感性[10]，故TNBC的輔助化療仍參考常規(guī)的臨床病理指標，較多選擇蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物的輔助化療方案[11]：蒽環(huán)類序貫紫杉醇或多西他賽均為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的可選輔助化療方案[12]。美國東部腫瘤合作組（ECOG）開展的E1199臨床研究評估不同紫杉類藥物和給藥時間間隔對輔助化療效果的影響，發(fā)現(xiàn)每周紫杉醇或每3周多西他賽的方案優(yōu)于每3周紫杉醇方案；對于TNBC患者，每周紫杉醇組患者的DFS率最高[13-14]。SWOG S0221試驗入組淋巴結(jié)陽性或陰性高危早期乳腺癌患者，結(jié)果提示蒽環(huán)類序貫每周紫杉醇方案與雙周紫杉醇方案患者的DFS率無統(tǒng)計學(xué)差異，但在TNBC患者中ddAC-ddP組患者DFS最佳[15]。本研究425例TNBC患者，中位隨訪時間43.7個月，發(fā)現(xiàn)紫杉醇組和多西他賽組具有相似的3年DFS率和3年OS率；進一步在組織學(xué)分級和Ki-67指數(shù)中進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，紫杉醇組和多西他賽組具有相似的預(yù)后，提示對于TNBC患者，紫杉醇和多西他賽均是可選擇的紫杉類藥物。

圖2 紫杉醇組與多西他賽組各亞組DFS比較的生存曲線（a：組織學(xué)Ⅰ～Ⅱ級；b：組織學(xué)Ⅲ級；c：Ki-67≤30%；d：Ki-67＞30%）

如何進一步改善TNBC輔助治療的療效是當前TNBC治療的熱點和難點，對于輔助化療藥物的種類、療程、靶向治療藥物的探索及轉(zhuǎn)化研究一直在進行中，如白蛋白紫杉醇、鉑類藥物和抗血管生成劑等。TNBC患者存在一定的DNA損傷修復(fù)缺陷，提示其對鉑類及烷化劑等作用于DNA的藥物可能較為敏感。兩項新輔助治療臨床試驗（CALGB40603[16]和GeparSixto[17]）證實在蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物基礎(chǔ)上，加用鉑類藥物可以顯著增加TNBC患者的病理學(xué)完全緩解率（PCR）；卡鉑用于TNBC輔助化療的多個前瞻性臨床試驗也正在進行中，以期改善TNBC乳腺癌患者的預(yù)后。本研究中，只有16例（3.76%）患者接受含鉑類方案化療，由于例數(shù)較少，未進一步分析輔助化療加入鉑類藥物患者的療效。TNBC初診3年內(nèi)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險高，化療之后無后續(xù)的內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療。Nasr等[18]發(fā)現(xiàn)在TNM分期Ⅱ～Ⅲ期患者中，完成氟尿嘧啶聯(lián)合表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（FEC）序貫多西他賽聯(lián)合卡鉑方案輔助化療之后，再給予1年的甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺，對比FEC序貫多西他賽，可改善患者的預(yù)后，提示節(jié)拍化療（采用明顯低于最大耐受劑量的化療藥物頻繁給藥，甚至是每天給藥）或可提高TNBC患者的預(yù)后?？寡苄律幬镓惙慰箍筛纳妻D(zhuǎn)移性乳腺癌的無進展生存期，并在新輔助治療中提高新輔助化療的PCR率；但在TNBC輔助治療中，BEATRIC試驗在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐單抗并不能提高患者的無浸潤性疾病生存率（IDFS）和 OS 率[19]。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究為回顧性研究，入組接受含蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療的TNBC患者，存在選擇偏倚；另外乳腺癌易感基因（BRCA）在本組患者中并不是常規(guī)檢測，BRCA基因突變是否可以影響鉑類藥物選擇以及療效，目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)支持；第二，紫杉醇組入組患者較少，425例TNBC患者中，僅28.94%的患者接受含紫杉醇方案化療，存在一定的治療選擇偏差；第三，本組患者隨訪時間較短，全組患者隨訪時間5.2～106.6個月，中位隨訪時間43.7個月，事件數(shù)亦較少，可待更長時間隨訪結(jié)果證實其長期療效的差別。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇與多西他賽組TNBC患者具有相似的3年DFS率和3年OS率，提示紫杉醇或者多西他賽均是TNBC輔助化療可選擇的紫杉類藥物，其療效及長期生存差別有待進一步前瞻性臨床研究證實。