抗新型冠狀病毒性肺炎藥物的藥學分析及特殊人群藥學監(jiān)護

邢相宜，晏子俊，母育成，袁曉燕，彭芳，張良明，陳彥清*

（1.大理大學藥學與化學學院，云南 大理；2.攀枝花市中心醫(yī)院藥學部，四川 攀枝花）

0 引言

自2019 年12 月武漢暴發(fā)新型冠狀病毒性肺炎（New coronavirus pneumonia，NCP），世 界 衛(wèi) 生 組織（WHO）在2020 年1 月12 日將這種致病病毒命名為2019-nCoV，國家衛(wèi)生健康委在2020 年2 月8 日統(tǒng)一稱謂為新型冠狀病毒肺炎，簡稱新冠肺炎。2019-nCoV 屬于β 屬的冠狀病毒，病毒顆粒呈圓形或橢圓形，有包膜，對紫外線和熱敏感，75% 乙醇、過氧乙酸、乙醚、含氯消毒劑和氯仿等脂溶性溶劑均可有效滅活病毒?！吨腥A人民共和國傳染病防治法》將NCP 作為急性呼吸道傳染病納入為乙類傳染病并按甲類傳染病管理[1-4]。NCP 臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱和/ 或呼吸道癥狀；發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細胞計數(shù)減少；具有肺炎影像學特征。嚴重的患者可能快速進展為急性呼吸窘迫綜合征，且可能并發(fā)難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙和體克等。高齡患者及合并慢性基礎疾病的患者預后不佳，大多數(shù)患者預后良好[5-6]。

目前尚未發(fā)現(xiàn)抗擊新型冠狀病毒的特效藥物和疫苗，疾病治療的相關研究正在進行，本文參照國家衛(wèi)健委出臺的各版NCP 診療方案和相關文獻，對NCP 防控藥物進行藥學分析，對老年患者、妊娠患者和兒童患者的藥學監(jiān)護進行概述，以期為臨床醫(yī)師和臨床藥師的診療工作提供參考，提高特殊人群用藥的安全合理有效性。

1 抗 NCP 藥物的分析

1.1 抗病毒治療藥物

1.1.1 干擾素

干擾素（IFN）是一種由人體白細胞產(chǎn)生的低分子蛋白，具有廣譜的抗病毒作用，分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三大類。Ⅰ型干擾素以IFN-α 與IFN-β 為主由先天性免疫細胞分泌，是參與抗病毒免疫的重要效應分子。IFN-α 的抗病毒作用主要是通過結合受病毒感染的細胞的干擾素受體，使受染細胞內抗病毒蛋白基因被激活從而生成抗病毒蛋白mRNA，抑制病毒蛋白的翻譯和復制。此外，干擾素還可以提高巨噬細胞的吞噬活性，增強淋巴細胞對靶細胞的特異性，多重維護和促進機體的免疫監(jiān)視、免疫防護和免疫自穩(wěn)功能[7]。國外學者Cinatl[8]等在2003 年的研究證明干擾素可抑制有效抑制冠狀病毒(Sars-cov) 復制，尤其是IFN-β 效果顯著且對病毒具有較好的選擇性，可單獨或與其他藥物聯(lián)合治療急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus，SARS-CoV）。2015 年有國外專家[9]的研究發(fā)現(xiàn)IFN-α 可以預防中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome-Coronavirus，MERS-CoV）感染，且在感染早期即可有效抑制病毒感染。2019-nCoV 與SARS-CoV和MERS-CoV 均屬于冠狀病毒β 屬，盡管基因型有明顯的差別[2-4]，但2019- nCoV 的基因序列與SARSCoV 有高達 70% 的相似程度，與 MERS-CoV 約 40%的序列同源性[10]。在目前缺乏特效藥物的情況下，我國衛(wèi)健委出版的第二到第七版NCP 防控方案中均將干擾素作為抗2019-nCoV 的藥物，陳岷[7]等的循證藥學研究結果提示：為確保療效，皮下注射IFN-α 應盡可能在確診冠狀病毒感染后48h 內使用；此外，部分研究證明皮下注射IFN-α 與利巴韋林聯(lián)合使用有效，但可能發(fā)生血紅蛋白下降、轉氨酶升高等不良反應。

目前，國內使用的主要是 IFN-α1b 與 IFN-α2b[11]，我國的新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案[2-4]中推薦對于NCP 的治療推薦用法用量為每次500 萬U 或相當劑量，每日兩次。

1.1.2 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/ 利托那韋（LPV/r）是一種由洛匹那韋和利托那韋組成的復方蛋白酶抑制劑組合。其中洛匹那韋可有效抑制HIV 的蛋白酶活性，阻止Gag-Pol 多聚蛋白的裂解，使病毒產(chǎn)生沒有感染性的不成熟病毒顆粒[12]。藥物中的另一個成分利托那韋能夠抑制肝藥酶CYP3A 酶活性，而洛匹那韋經(jīng)CYP3A 代謝，因此可以抑制洛匹那韋代謝分解，提高洛匹那韋在血液中維持有效血藥濃度的持續(xù)時間，從而提高LPV/r 的抗病毒作用[13]。2003 年SARS 流行期間，中國香港學者[14]發(fā)現(xiàn)LPV/r 能降低急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率及病死率。目前LPV/r 應用于COVID-19 的多項臨床試驗正在進行中，確切的臨床療效及安全性有待進一步研究結果。

根據(jù)我國新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案[2-4]，洛匹那韋/利托那韋膠囊的用法為200mg/50mg 每粒，每次2 粒，每日2 次，口服給藥。需要注意的是使用時應整片吞咽，可與食物同服。洛匹那韋/利托那韋口服液的用法為80mg/20mg 每毫升，每次5mL，每日2 次，且必須與食物同服；可以采用管飼給藥，因其輔料中含有乙醇與丙二醇，故不建議重度肝功能不全患者使用。常見不良反應有胃腸道反應、上呼吸道感染、高甘油三酯血癥和肝功能損害等。

1.1.3 利巴韋林

利巴韋林是一種嘌呤核苷類似物，具有廣泛的抗病毒活性，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV) 感染以及與干擾素-α 聯(lián)合應用治療丙型肝炎。利巴韋林通過抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，對RNA 和DNA 病毒的復制起抑制作用，從而發(fā)揮抗病毒作用[15]。有研究表明[16-17]在2003年SARS 非典型性肺炎的流行期間，利巴韋林被用于治療SARS-CoV 感染，可明確降低病死率和氣管插管比例。利巴韋林與其他藥物（如干擾素、糖皮質激素等）聯(lián)合使用較為廣泛的應用于抗SARS 和MERS 感染的治療中，有研究結果顯示有些患者使用利巴韋林后病情得以控制，治愈率和臨床治療預后也較未使用利巴韋林患者更佳。但巴韋林的不良反應發(fā)生率也較高，主要為貧血和心律失常[18-19]。

參照我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/ 利托那韋聯(lián)合應用，成人500mg/ 次，每日2 至3 次，靜脈輸注，療程不超過10 天。利巴韋林有肝損害的不良反應中，嚴重貧血、肝功能異常者和老年患者應慎用；利巴韋林有生殖毒性，可透過胎盤屏障且可進入乳汁，因此禁用于妊娠婦女和哺乳期婦女。在SARS 和MERS 期間，臨床用藥經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)大劑量使用利巴韋林時可能出現(xiàn)與劑量相關的貧血，存在基礎心臟疾病患者可能出現(xiàn)因貧血導致的心功能惡化，臨床應用需謹慎[20-21]。

1.1.4 磷酸氯喹

磷酸氯喹（chloroquine phosphate）即為氯喹的磷酸鹽，是由抗瘧藥奎寧的結構優(yōu)化改造而來的經(jīng)典抗瘧藥物，臨床上已經(jīng)使用了70 多年。目前隨著針對其抗炎及免疫調節(jié)作用的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸氯喹對某些自身免疫性疾病，如類風溫性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等亦有一定的作用[22]。2019-nCoV 感染流行后，武漢病毒研究所對其體外實驗研究成果表明氯喹除了可以提高溶酶體內的pH，阻止了病毒與細胞融合，干擾SARS-CoV 細胞受體的糖基化，從而發(fā)揮抗病毒作用以外，在2019-nCoV 入侵細胞后氯喹可繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。氯喹還具有免疫調節(jié)活性，可加強抗病毒作用[23]。羅敏[24]等的安全信號挖掘研究研提示磷酸氯喹的臨床應用中以其為首要懷疑藥品導致的死亡事件占比高達 20.45%，且95.8%報告為嚴重不良反應報告，因此建議在NCP 期間應急使用磷酸氯喹時對存在心臟病、精神疾病、神經(jīng)疾病等基礎疾病的患者加強監(jiān)測，保障用藥安全。

根據(jù)我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，推薦磷酸氯喹的使用方案為18 歲到65 歲成人，體重大于50kg 者，第一二天每次500mg，每日2 次，第三至七天每次500mg，每日1 次。

1.1.5 阿比多爾

阿比多爾（ARB）是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，用于治療甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染，體內和體外實驗證實[25]ARB 對多種病毒具有抑制作用，包括甲、乙及丙型流感病毒，鼻病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒，柯薩奇病毒和乙、丙型病毒性肝炎病毒等。我國李蘭娟院士團隊在2020 年2 月經(jīng)過初步體外細胞實驗得出結論，與原處理藥物的對照組相比，ARB 在較低濃度時對冠狀病毒的抑制作用可達到對照組的60 倍。根據(jù)我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）[4]，推薦阿比多爾用法用量為成人200mg，每日3次，療程不超過10 天）。

1.1.6 瑞德西韋

瑞德西韋是在研抗病毒藥物，屬于核苷類似物，通過介導冠狀病毒的病毒聚合酶和校對外切核酸酶發(fā)揮作用[26]。體外研究及動物模型發(fā)現(xiàn)瑞德西韋對多種冠狀病毒有效[27]。在NCP 治療上，最新體外研究顯示瑞德西韋在體外可有效抑制2019-nCoV 病毒復制[23]。美國第1 例NCP 感染肺炎患者在使用瑞德西韋后病情明顯好轉[28]。近期瑞德西韋用于NCP 治療的臨床Ⅲ期試驗已在國內開展。

1.2 糖皮質激素

近年來，對于糖皮質激素在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、重癥病毒性肺炎中的應用有很多臨床研究，但其對病死率和改善患者預后的作用至今仍無定論。研究人員在2003 年SARS 后對接受激素治療患者的臨床資料進行回顧性研究[29]發(fā)現(xiàn)，在年齡更小、合并基礎疾病少的糖皮質激素組中不良預后更多，且增加患者了入住ICU 的風險和病死率。在同為冠狀病毒感染的MERS 治療研究[30]中發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素會延遲病毒核酸的清除未降低病死率。目前對于新冠肺炎的患者，世界衛(wèi)生組織對NCP 的防治方案[31]和我國發(fā)布的NCP 診療方案[2-4]中均提到，可根據(jù)患者呼吸困難程度和胸部影像學進展，酌情短期內（3-5 天）使用糖皮質激素，不應常規(guī)使糖皮質激素，建議每天使用的劑量不超過相當于甲潑尼龍1-2 mg/kg。甲潑尼龍主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝，易與許多其他經(jīng)CYP3A4 酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，CYP3A4 酶誘導劑（苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等）可降低甲潑尼龍血藥濃度，CYP3A4 酶抑制劑（大環(huán)內酯類和三唑類抗真菌藥物、部分鈣離子通道阻斷劑、異煙肼以及葡萄柚汁等）可增加甲潑尼龍血藥濃度，甲潑尼龍還可能與抗凝藥、抗驚厥藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、抗膽堿酯酶藥等存在相互作用。因此使用過程中應注意聯(lián)合用藥的安全合理性，密切監(jiān)測血藥濃度、血糖、電解質，對不良反應及時處理[32]。

1.3 抗菌藥物

2019-nCoV 易導致宿主嚴重免疫受損或失衡，合并感染風險大大增加，因此NCP 的抗菌治療應建立在充分的評估和鑒別基礎上，避免抗菌藥物的濫用。在非典型肺炎（SARS）診療方案[33]中指出，抗菌藥物的應用目的主要是兩個：第一是對疑似患者進行試驗治療，排除部分病原干擾，幫助鑒別診斷；第二是用于治療和控制繼發(fā)細菌、真菌感染。未使用糖皮質激素治療且無合并細菌感染證據(jù)的輕癥SARS 患者，原則上不需要使用抗菌藥物。對于重癥患者特別是在大劑量激素治療后合并感染可能性大，可適當應用預防性抗菌藥物。在MERS 的診療方案及防控指南[34]中也提到，應加強細菌學監(jiān)測，盡量避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，但出現(xiàn)繼發(fā)細菌感染時應及時使用抗菌藥物。目前對于新冠肺炎患者，我國出臺的各版新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案中均強調：避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。因此實驗室證據(jù)和理性分析，嚴格合理應用抗菌藥物，保證充分治療的同時避免過度治療。

2 抗NCP 藥物在特殊人群中的藥學監(jiān)護

2.1 老年人用藥

老年人免疫功能低下，常合并多種慢性疾病，且老年人信息相對封閉，對新型冠狀病毒肺炎了解的渠道較少，防范主動性不足，因此老年人是本次疫情的高發(fā)人群，也是本次疫情危重癥及死亡病例的高發(fā)人群。干擾素-α 的臨床經(jīng)驗顯示尚未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者在反應方面的差異[35]，2019-nCoV 感染中推薦α-干擾素霧化給藥，減少全身吸收與蓄積，相對不良反應較輕，但仍建議使用時嚴密監(jiān)測心、腎等器官損傷的發(fā)生[4]。洛匹那韋/利托那韋[36]的臨床試驗中缺乏足夠數(shù)量的≥65 歲受試者，由于老年患者常伴有器官功能下降以及其他基礎疾病，應慎用上述藥物，如需使用需嚴密監(jiān)測不良反應與藥物相互作用。利巴韋林[37]在老年患者中更易發(fā)生貧血，且老年患者腎功能下降更易導致藥物蓄積，因此說明書不推薦老年患者使用利巴韋林，在NCP 治療中應該慎用。阿比多爾國內說明書指出65 歲以上老年人用藥的安全性尚不明確，但在俄羅斯有實驗研究[38]表明65 歲以上老年人群使用阿比多爾，且較未使用阿比多爾組可降低院內肺炎的發(fā)生率，因此老年患者可慎重使用阿比多爾抗2019-nCoV 感染的肺炎。此外，湖北省中醫(yī)藥學會老年醫(yī)學專業(yè)委員會出臺的老年人新型冠狀病毒肺炎防治專家共識[39]中參照各類手冊，結合老年人生理病理特點和此次NCP 的病程進展，推薦預防中成藥：刺五加黃芪片、玉屏風散（丸）、貞芪扶正丸、參芪片。

2.2 妊娠婦女

妊娠期婦女處于免疫抑制狀態(tài)，是2019-nCoV 易感人群，感染2019-nCoV 對孕婦和胎兒均有不同程度影響。在妊娠早期病毒感染可誘發(fā)宮內窘迫，使得胎兒缺氧甚至畸形；中晚期感染易引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭等危重癥，嚴重危及孕婦和胎兒的生命[40]。劉曉[41]等在對妊娠合并NCP 感染的管理方案構建中建議：①對輕癥孕婦，使用美國食品和藥品管理局（FDA）妊娠安全等級C 類抗病毒藥物洛匹那韋(200mg)/ 利托那韋膠囊（規(guī)格為50mg），每日2 粒；使用FDA 妊娠安全等級B 類抗生素阿奇霉素，每次2g，每日2 次，治療2-3 日后臨床癥狀減輕或恢復正常則評價為治療有效，可繼續(xù)治療。②對重癥孕婦，短期內（3～5d）使用糖皮質激素類藥物注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d），病情緩解或胸片陰影有吸收逐漸減量，必要時進行血藥濃度檢測。③對出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、合并多器官功能衰竭的危重癥孕婦，立即終止妊娠并轉入重癥監(jiān)護病房進行治療。α-干擾素的動物實驗[42]中顯示其有生殖毒性，在人體中的危險性未知，最近有研究發(fā)現(xiàn)干擾素會阻止合胞滋養(yǎng)層的形成從而導致胎盤異常，因此妊娠期婦女應慎用干擾素。利巴韋林具有較強的致畸性，禁用于妊娠婦女。阿比多爾在孕婦群體中同樣缺乏相關研究，不推薦孕婦使用該藥物[43]。

2.3 兒童用藥

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關于做好兒童和孕產(chǎn)婦新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[44]中指出兒童和孕產(chǎn)婦是感染2019-nCoV 肺炎的易感人群。洛匹那韋/ 利托那韋可用于兒童患者，應盡量使用口服溶液且應使用量杯或口服注射器，兒童患者的用法用量可參考圖1[43,45]。阿比多爾國內說明書尚無兒童劑量推薦，我國研究人員對阿比多爾的兒童用量研究[46]的建議見圖1。利巴韋林可用于兒童病毒感染，但缺乏6 歲以下的治療方案，根據(jù)其說明書具體用法用量見圖1[43]。我國衛(wèi)健委頒布的NCP 防治方案中不包含兒童用INF-α 霧化時的劑量，參考《重組人干擾素-α1b 在兒科的臨床應用專家共識》[47]及《α 干擾素在兒科臨床合理應用專家共識》[48]中的建議，兒童應用INF-α 的用法用量見圖1。此外，應加強對患兒及家屬的兒童用藥教育。洛匹那韋/ 利托那韋片劑需整片吞服，不可破壞片劑結構，口服溶液需與食物同服以提高生物利用度；INF-α 霧化吸入應保證熟睡的患兒保持半坐臥位，年長患兒取坐位，霧化過程中出現(xiàn)咳嗽頻繁/ 呼吸急促及面色改變等情況時應暫停霧化，霧化完畢應及時用溫水洗臉或用濕毛巾擦臉，清除面部殘留的藥物；利巴韋林分散片可用水分散后服用或直接服用，顆粒劑用溫開水完全溶解后服用[49]。

圖1 NCP 防控藥物在兒童患者中的用法用量

特殊人群的藥物治療過程中，其生理特性及合并用藥等情況會改變藥物的藥動學從而影響療效，因此臨床治療時必須結合患者的特殊生理特點進行個體化的抗感染治療。新冠肺炎抗病毒治療藥物在特殊人群中的應用情況一覽表如表2。

表2 NCP 抗病毒治療藥物在特殊人群應用情況一覽表

C 級：在動物研究中證實對胎兒有不良反應，但在孕婦中缺乏可利用的資料，藥物僅在權衡對胎兒利大于弊時給予；X 級：動物或人的研究中證實可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗知其對胎兒有危險，對孕婦的應用弊大于利。

3 結論

根據(jù)既往的研究成果及文獻報道，干擾素、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯哇及利巴韋林等藥物目前已應用于新型冠狀病毒感染臨床治療，但是上述藥物治療新型冠狀病毒感染性肺炎缺乏大規(guī)模臨床研究。臨床醫(yī)師和臨床藥師在藥物治療前應仔細評估患者的各項臨床指標，在藥物治療過程中注意特殊人群用藥，關注藥物不良反應并及時糾正，制定合理的給藥方案，積累治療經(jīng)驗，為患者安全、合理、有效地進行抗病毒藥物治療提供保障。