新生兒難治性化膿性腦膜炎2 例報道并文獻復(fù)習

殷婷婷，高紅霞

（甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州）

0 引言

新 生 兒 化 膿 性 腦 膜 炎 (neonatal purulent meningitis) 系指新生兒期致病菌引起的腦膜炎癥。該病，尤其是難治性化膿性腦膜炎，患兒多缺乏典型臨床癥狀，死亡率及致殘率高，是臨床診治的一大難點。本文報道我院近期收治的2 例難治性化膿性腦膜炎患兒的臨床特點、輔助檢查、治療與轉(zhuǎn)歸，為新生兒難治性化膿性腦膜炎臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例1

患兒女孩，胎齡35+6 周，出生體重2400g，Apgar評分9 分10 分，剖宮分娩，胎膜早破160h，血性羊水，產(chǎn)母糖尿病。患兒出生后20 小時出現(xiàn)間斷呻吟，精神反應(yīng)欠佳，自納差等癥狀，結(jié)合產(chǎn)母分娩前胎膜早破時間較長，不排除宮內(nèi)感染可能，立即完善血常規(guī)、血生化、血培養(yǎng)等相關(guān)檢查。腰椎穿刺術(shù)抽出黃色渾濁腦脊液，腦脊液結(jié)果回報白細胞計數(shù)、蛋白含量明顯高于正常，糖含量低于正常，提示化膿性腦膜炎，立即給予美羅培南聯(lián)合青霉素抗感染治療。生后3 天，患兒血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)提示大腸埃希菌陽性，同時追蹤產(chǎn)母宮腔分泌物培養(yǎng)大腸埃希菌陽性，繼續(xù)予患兒美羅培南聯(lián)合青霉素抗感染治療。生后1 周完善頭顱核磁檢查提示雙側(cè)枕葉皮層下腦水腫并鄰近腦膜增厚強化，左側(cè)側(cè)腦室后角少量積膿?；純荷?0 天停青霉素，僅使用美羅培南抗感染治療。隨后，定期復(fù)查血液感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白含量逐漸下降，均提示病情好轉(zhuǎn)。生后11 天，患兒臨床出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，精神反應(yīng)欠佳等癥狀，復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)及中性粒細胞百分比較前升高；同時血培養(yǎng)提示人葡萄球菌陽性；腦脊液白細胞計數(shù)及蛋白含量較前升高，腦脊液培養(yǎng)出嵴鏈球菌，遂加用萬古霉素抗感染治療。患兒生后16 天血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，生后20 天腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。萬古霉素共使用2 周后停用。生后38天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，復(fù)查頭顱核磁提示雙側(cè)枕葉皮層下腦水腫較前明顯好轉(zhuǎn)，左側(cè)側(cè)腦室后角積膿完全吸收，遂停用抗生素，臨床觀察3 天出院。出院后30 余小時患兒出現(xiàn)發(fā)熱、精神反應(yīng)欠佳、抽搐一次，遂再次住院治療，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)患兒腦脊液白細胞數(shù)明顯高于正常，感染指標明顯高于正常，腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)均提示大腸埃希菌陽性，完善頭顱核磁提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及背側(cè)丘腦、大腦腳、腦干腹側(cè)異常信號，左側(cè)顳葉及枕葉異常信號，左側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)少量出血，相關(guān)化驗、檢查均提示患兒化膿性腦膜炎復(fù)發(fā)，患兒頻繁抽搐，予以呼吸機輔助通氣、鎮(zhèn)靜、美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。二次入院10 天即生后53 天時患兒再次出現(xiàn)血常規(guī)白細胞計數(shù)及中性粒細胞百分比較前升高；腦脊液白細胞計數(shù)及蛋白含量較前升高，遂予以調(diào)整抗菌藥物劑量及頻次，復(fù)查患兒感染指標及腦脊液指標漸好轉(zhuǎn)。生后78 天復(fù)查頭顱核磁提示梗阻性腦積水，給予全麻下腦室內(nèi)穿刺引流術(shù)，術(shù)后留置引流管，給予阿米卡星聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療。生后95 天，患兒復(fù)查頭顱核磁提示腦積水較前加重，向患兒家屬溝通病情及預(yù)后，家屬簽字放棄治療?；純鹤≡浩陂g血液感染指標變化趨勢見圖1，腦脊液指標變化趨勢分別見圖2，圖3。

圖1 病例1 血液感染指標變化趨勢（生后11 天和78 天，患兒出現(xiàn)病情反復(fù)，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比上升，而CRP 并無明顯變化）

圖2 病例1腦脊液白細胞數(shù)變化趨勢（第二峰值提示化腦復(fù)發(fā)）

圖3 病例1 腦脊液蛋白總蛋白與葡萄糖變化趨勢（總蛋白多個峰值提示病情反復(fù)）

1.2 病例二

患兒男孩，胎齡 38 周，出生體重 4090g，Apgar 評分9 分10 分，剖宮分娩，胎膜早破47h，產(chǎn)母分娩前出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39℃?；純撼錾?0 小時出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.6℃，伴全身皮膚發(fā)花，精神反應(yīng)欠佳等癥狀，結(jié)合產(chǎn)母存在胎膜早破，分娩前有發(fā)熱，不排除宮內(nèi)感染可能，立即完善血常規(guī)、血生化、血培養(yǎng)等相關(guān)檢查。完善腰椎穿刺術(shù)，腦脊液結(jié)果回報白細胞計數(shù)、蛋白含量明顯高于正常，提示化膿性腦膜炎，立即給予美羅培南聯(lián)合氨芐西林鈉抗感染治療。生后4 天，患兒血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)提示大腸埃希菌陽性；同時追蹤產(chǎn)母宮腔及傷口分泌物培養(yǎng)大腸埃希菌陽性，繼續(xù)予患兒美羅培南聯(lián)合氨芐西林鈉抗感染治療，患兒病情漸平穩(wěn)?；純荷? 天血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，停用氨芐西林，生后8天腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。隨后，定期復(fù)查感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白含量逐漸下降，均提示病情好轉(zhuǎn)。生后15 天完善頭顱核磁檢查提示雙側(cè)枕部腦膜局限性增厚并異常強化，遂按療程繼續(xù)應(yīng)用美羅培南抗感染治療。生后27 天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，遂停用抗生素，臨床觀察3 天出院。出院后30 余小時患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱、精神反應(yīng)欠佳、遂住院治療，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)患兒腦脊液細胞數(shù)明顯高于正常，感染指標明顯高于正常，腦脊液培養(yǎng)提示大腸埃希菌陽性，相關(guān)化驗檢查均提示患兒化膿性腦膜炎復(fù)發(fā)，積極予以美羅培南抗感染治療。二次入院第2 日，即生后31 天，患兒出現(xiàn)抽搐，血氧飽和度下降，予以苯巴比妥鈉鎮(zhèn)靜、鼻導管吸氧、美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染、人免疫球蛋白支持治療。隨后定期復(fù)查感染指標提示逐漸下降、腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白含量逐漸下降，患兒病情漸平穩(wěn)。待患兒病情穩(wěn)定后復(fù)查頭顱核磁提示腦實質(zhì)未見明確異常，雙側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)局限性信號異常，考慮積膿，繼續(xù)按療程予以美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。生后56 天，復(fù)查頭顱核磁提示雙側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)異常信號影已吸收。生后64天，患兒感染指標、腦脊液檢查均正常，遂停用抗生素，臨床觀察4 天出院?，F(xiàn)患兒生后4 月余，生長發(fā)育可，神經(jīng)系統(tǒng)隨訪無明顯異常?；純鹤≡浩陂g血液感染指標變化趨勢見圖4，腦脊液指標變化趨勢見圖5，圖6。

圖4 病例2 血液感染指標變化趨勢（CRP 第二峰值提示化腦復(fù)發(fā)）

圖5 病例2腦脊液白細胞數(shù)變化趨勢（第二峰值提示化腦復(fù)發(fā)）

圖6 病例2 腦脊液蛋白總蛋白與葡萄糖變化趨勢（總蛋白第二峰值提化腦復(fù)發(fā)）

2 討論

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期常見的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。在發(fā)展中國家，新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率為0.8‰～6.1‰[1]，發(fā)達國家為0.25‰～0.32‰[2]；病死率在發(fā)展中國家為40%～58%[3]，發(fā)達國家為10%～15%[4-5]，有報道稱，新生兒敗血癥的患兒完善腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)約75%存在異常[6]。近年來，新生兒化膿性腦膜炎的死亡率呈下降趨勢，但臨床難治性化膿性腦膜炎的比率有所增加，而且，難治性化膿性腦膜炎患兒通常缺乏特異的臨床表現(xiàn)，治療困難，預(yù)后不佳，是臨床醫(yī)生診治的棘手問題。

本文中報道的兩例患兒具有以下特點：（1）兩例患兒均為大腸埃希菌感染，產(chǎn)母宮腔分泌物培養(yǎng)出與患兒同種病原菌感染。據(jù)相關(guān)報道，我國臺灣地區(qū)及韓國最常見的新生兒化膿性腦膜炎致病菌是B 族鏈球菌及大腸埃希菌[7]；而在內(nèi)地新生兒化膿性腦膜炎病原菌仍以大腸埃希菌、凝固酶陰性的葡萄球菌及鏈球菌（以無乳鏈球菌）最為常見[8]，本文中報道兩名患兒檢測的致病菌與相關(guān)文獻報道一致，說明大腸埃希菌仍為新生兒化膿性腦膜炎的常見致病菌。（2）兩例患兒生后出現(xiàn)臨床感染征象，相關(guān)化驗檢查提示化膿性腦膜炎后立即予抗感染治療，抗生素使用療程參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019 版）》[9]，足療程使用抗生素，隨后在較短時間患兒出現(xiàn)病情反復(fù)；兩名患兒住院期間頭顱MRI 均有異常改變，分析可能并發(fā)腦膜腦炎。有文獻報道，化膿性腦膜炎患兒腦表面可能形成微小囊泡，病原菌被包裹，患兒在治療過程中再次出現(xiàn)發(fā)熱及血液、腦脊液相關(guān)指標復(fù)升可能與包裹病原菌的囊泡破裂有關(guān)[10]。說明在化膿性腦膜炎治療過程中如果考慮并發(fā)腦膜腦炎，多提示治療困難，可能預(yù)后不良。（3）本文報道的病例一為早產(chǎn)兒，該患兒病程中出現(xiàn)新的病原菌感染，最終出現(xiàn)嚴重梗阻性腦積水，最終放棄治療；而另一病例足月患兒抗感染治療過程中未出現(xiàn)其他病原菌感染，最終好轉(zhuǎn)出院，由此推斷足月兒血腦屏障發(fā)育優(yōu)于早產(chǎn)兒，當發(fā)生侵襲性細菌感染時，足月兒出現(xiàn)感染相關(guān)并發(fā)癥或合并多種病原菌感染的風險較早產(chǎn)兒小，治療可能相對容易，預(yù)后更佳，但這一推論仍需更多的臨床資料以證實。另外，化膿性腦膜炎治療過程中出現(xiàn)多種病原菌感染，可能提示需延長抗生素使用療程，必要時需加用萬古霉素、利奈唑胺等強有力的抗生素。（4）如圖1 所示，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，在治療過程中，病例1 患兒生后11 天、78 天出現(xiàn)病情反復(fù)，血液白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比出現(xiàn)復(fù)升，而血液CRP 并無明顯升高，由此可以推斷，在化膿性腦膜炎患兒治療過程中，不能單純依靠CRP 作為治療效果的評價指標；如再次出現(xiàn)全身感染征象，而血液白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比也復(fù)升，需警惕難治性腦膜炎可能，可能提示抗生素使用療程需延長。（5）治療效果欠佳患兒，應(yīng)盡早行頭顱 MRI 檢查，并在療程結(jié)束后復(fù)查[11]。Oliveira 等[12]的研究顯示，81% 的新生兒化膿性腦膜炎患兒的頭顱 MRI 檢查可出現(xiàn)異常表現(xiàn)，有異常表現(xiàn)的患兒所需抗生素治療療程更長。

綜上所述，新生兒難治性化膿性腦膜炎病例日益增多，發(fā)病時患兒缺乏特異性臨床表現(xiàn)，故應(yīng)提高臨床醫(yī)生對該病的識別?；撔阅X膜炎患兒在治療過程中如果出現(xiàn)血液感染指標和腦脊液指標恢復(fù)緩慢、或相關(guān)指標下降后出現(xiàn)反彈合并有感染相關(guān)臨床表現(xiàn)，需警惕難治性化膿性腦膜炎。對難治性化膿性腦膜炎的患兒應(yīng)早期完善頭顱MRI 檢查，對疾病的嚴重程度早作判斷，以指導臨床治療及評估預(yù)后；抗生素需延長使用療程至5-6 周，如出現(xiàn)血液感染指標和腦脊液指標恢復(fù)緩慢、或相關(guān)指標下降后復(fù)升，需加用萬古霉素、利奈唑胺等強有力的抗生素，輔以降顱壓、控制驚厥、免疫支持等對癥支持治療；療程結(jié)束后臨床觀察不少于72 小時，并動態(tài)復(fù)查頭顱MRI 檢查及相關(guān)指標，以評估臨床治療效果，改善不良預(yù)后。