超微血流成像對頸動脈斑塊內(nèi)新生血管診斷價值的Meta分析

董芝芝 劉 蓉 周 軍 王 博 趙秋霞 陳 悅

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 超聲科， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峽大學(xué) 附屬仁和醫(yī)院 超聲科， 湖北 宜昌 443001)

卒中是發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家致殘的主要原因，約18%～25%的缺血性腦卒中歸因于頸動脈硬化性疾病[1]。越來越多的證據(jù)表明，頸動脈易損斑塊有可能導(dǎo)致缺血性卒中和血栓并發(fā)癥，早期發(fā)現(xiàn)頸動脈易損斑塊有助于降低卒中風(fēng)險[2]。研究顯示斑塊內(nèi)新生血管與斑塊易損性顯著相關(guān)[3,4]。常規(guī)二維超聲可評估斑塊位置、大小、形態(tài)、回聲類型，判斷斑塊纖維帽的完整性、有無潰瘍形成、出血，但對斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有局限性。超微血流成像(superb microvascular imaging，SMI)是近年發(fā)展的超聲新技術(shù)，可實時檢測斑塊內(nèi)新生血管[5]。本研究通過匯總SMI相關(guān)診斷方法，總結(jié)SMI技術(shù)對頸動脈斑塊內(nèi)新生血管及易損斑塊的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索2014年1月～2020年1月在Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫發(fā)表的關(guān)于SMI對斑塊內(nèi)新生血管診斷研究的文獻(xiàn)，使用主題詞和自由詞的結(jié)合，中文檢索詞為：“超微血流成像”、“新生血管”、“頸動脈”、“動脈粥樣硬化斑塊”；英文檢索詞為：“superb microvascular imaging”、 “ultrasound micro-flow imaging”、 “neovascularization”、 “carotid”、 “atherosclerotic plaque”。為避免漏查文獻(xiàn)，對檢索詞進(jìn)行交叉檢索，并對所納入文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象不限性別，男女均可；②研究內(nèi)容為SMI診斷斑塊內(nèi)新生血管的前瞻性研究；③以病理組織學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；④直接或間接提取SMI診斷斑塊內(nèi)新生血管的真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，F(xiàn)P)、真陰性值(true negative，TN)及假陰性值(false negative，F(xiàn)N)。排除標(biāo)準(zhǔn)：動物試驗；重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；個案報道、文獻(xiàn)綜述、案例分析以及評論類文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不全；檢查標(biāo)準(zhǔn)無金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

由2名影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，遇有分歧時經(jīng)討論達(dá)成一致。提取數(shù)據(jù)包括納入文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年份、納入人群的數(shù)量、年齡、性別、超聲檢查儀器、SMI分級及TP、FP、TN、FN。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

以診斷準(zhǔn)確性實驗質(zhì)量評價工具-2(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)[6]評價入選文獻(xiàn)的質(zhì)量。由2名評價員獨立回答每個部分的標(biāo)志性問題，若出現(xiàn)意見不一時則協(xié)商解決、征求第三方的意見或與原作者聯(lián)系。采用Review Manager 5.3軟件繪制風(fēng)險偏倚匯總圖，采用Stata 12.0繪制Deek’s漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用軟件MetaDisc 1.4進(jìn)行Meta分析，對納入文獻(xiàn)的敏感性、特異性、陽性似然比(positive likelihood ratios，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratios，NLR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行合并分析。各研究間的異質(zhì)性大小使用I2檢驗評估。當(dāng)I2>50%且P<0.10，認(rèn)為各研究間存在顯著異質(zhì)性，計算敏感性與FP率之間的Spearman相關(guān)系數(shù)。當(dāng)Spearman相關(guān)系數(shù)>0.6表明有較大的閾值效應(yīng)。繪制綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic，SROC)，并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)。AUC越大越接近1，表示診斷試驗的準(zhǔn)確性及診斷價值越高。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本特征

本研究初步篩查198篇文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)(中文4篇，英文3篇)，其中5項研究來自中國，1項研究來自美國，1項研究來自挪威。共納入平均年齡相近的患者319例，其中男性236例，女性83例，超聲檢查儀器均為Toshiba Aplio500，探頭頻率為4～11 MHz。共316例患者行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(1例患者手術(shù)取消，1例患者未獲得斑塊標(biāo)本，1例患者因技術(shù)原因未行影像學(xué)檢查)，術(shù)后418個頸動脈粥樣硬化斑塊行病理組織學(xué)檢查。納入患者的疾病類型中，有2項為頸動脈狹窄、4項為腦卒中。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：N/A：無數(shù)據(jù)； SMI：超微血流成像； TP：真陽性； FP：假陽性； FN：假陰性； TN：真陰性

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用QUADAS-2評價系統(tǒng)對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量和偏倚性評價，納入的文獻(xiàn)在偏倚風(fēng)險判斷中病例選擇和待評價試驗結(jié)果為高風(fēng)險(紅色)，在偏倚風(fēng)險評價中金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況、臨床適用性評價結(jié)果為低風(fēng)險(綠色)，見圖2。因此，偏倚風(fēng)險、文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果整體以低風(fēng)險為主。

2.3 異質(zhì)性檢驗

Meta分析結(jié)果顯示Spearman相關(guān)系數(shù)=-0.162，P=0.728，SROC曲線不呈“肩臂狀分布”，提示不存在明顯閾值效應(yīng)。對納入文獻(xiàn)的發(fā)表區(qū)域、年份、文獻(xiàn)質(zhì)量及研究類型進(jìn)行回歸分析，提示各研究間的異質(zhì)性與以上影響因素?zé)o關(guān)(均P>0.05，見表2)，故對其他來源的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：敏感性為χ2=22.34、P=0.0011、I2=73.1%，特異性為χ2=16.13、P=0.0130、I2=62.8%。由于各研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

表2 Meta回歸分析結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

SMI診斷頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的合并敏感性為0.92(95%CI：0.88～0.94)，合并特異性為0.92(95%CI：0.85～0.96)，見圖3；合并PLR、NLR分別為5.29(95%CI：1.59～17.60)、0.12(95%CI：0.06～0.24)，見圖4；DOR為61.35(95%CI：15.84～237.66)，SROC的AUC=0.953 6，Q*=0.895 4，見圖5。

2.5 發(fā)表偏倚評價

Meta分析納入7項研究的作者均認(rèn)為SMI技術(shù)在頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的診斷效能較高，Deek’s不對稱性檢驗的P值為0.37，表明納入的7項研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(見圖6)。

3 討論

2019年發(fā)表在《The Lancet》的中國疾病負(fù)擔(dān)報告指出，卒中是我國過早死亡損失壽命年和傷殘調(diào)整壽命年的首要原因[14]，部分卒中因頸動脈易損斑塊破裂導(dǎo)致。新生血管是心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化的早期及敏感標(biāo)志之一，其密度增加與斑塊內(nèi)出血及斑塊易損性有關(guān)[7]，可增加卒中風(fēng)險。易損斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞含量增加、耗氧率高致斑塊內(nèi)缺氧，引起斑塊內(nèi)生長因子、細(xì)胞因子、血管生成素持續(xù)釋放[15]，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、活化，從而刺激新生血管形成。斑塊內(nèi)新生血管易塌陷，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂，從而引起缺血性腦卒中[16]。因此，早期檢測頸動脈易損斑塊有助于識別高風(fēng)險卒中患者。

目前評價頸動脈易損斑塊的影像學(xué)方法較多，其影像學(xué)標(biāo)志包括：斑塊內(nèi)出血、富含脂質(zhì)的壞死核和薄纖維帽、斑塊炎癥和斑塊內(nèi)新生血管形成、頸動脈斑塊厚度、斑塊表面形態(tài)(不規(guī)則、潰瘍形成)、頸動脈斑塊體積[1]。MRI和CTA可顯示頸動脈斑塊的幾何特征(體積、面積、直徑)和組織成分(鈣、脂質(zhì)核心和斑塊內(nèi)出血)，但在新生血管塌陷前的早期失穩(wěn)階段，可能無法檢測出易損斑塊[3, 17]。18F-FDG PET/CT可準(zhǔn)確顯示易損斑塊內(nèi)的高炎癥區(qū)域，但這一研究領(lǐng)域目前處于起步階段[18]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可識別動脈粥樣硬化斑塊的微結(jié)構(gòu)，與納米技術(shù)結(jié)合顯示細(xì)胞成像，并能形成三維斷層成像，但斑塊內(nèi)新生血管破裂出血可能影響斑塊的分析，使其難以檢測破裂部位[19]。因此目前檢測斑塊內(nèi)新生血管的一線影像技術(shù)仍以超聲為主。

常規(guī)二維超聲對斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有局限性，而超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和SMI均可實時檢測斑塊內(nèi)新生血管，具有較好的一致性[20]。CEUS通過靜脈注射造影劑，由斑塊內(nèi)微泡的回聲反射波運動顯示新生血管。雖然CEUS對易損斑塊的敏感性較高，但鈣化斑塊后方聲影可降低CEUS敏感性；因其有創(chuàng)、造影劑可能有過敏反應(yīng)，存在一定的風(fēng)險，且價格較高，在一定程度上限制了其在臨床中的應(yīng)用[21]。SMI作為一種新型的微血管血流成像技術(shù)[3]，克服了傳統(tǒng)多普勒超聲的局限性，利用自適應(yīng)技術(shù)將低速血流信號從被濾掉的雜波信號中分離出來并顯示，使斑塊內(nèi)微血流信號可視化[9]，且SMI具有無創(chuàng)性、重復(fù)性好、無需造影劑等優(yōu)點，可作為一種非侵入性的方法來評估斑塊內(nèi)新生血管。在本研究中，SMI技術(shù)診斷頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的合并敏感性為0.92(95%CI：0.88～0.94)，合并特異性為0.92(95%CI：0.85～0.96)，說明漏診率、誤診率均為8%；DOR為61.35(95%CI：15.84～237.66)，SROC計算的AUC=0.953 6，Q*=0.895 4，說明SMI對頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的診斷效能及準(zhǔn)確性較高。Forsberg等[7]研究顯示，SMI檢測斑塊內(nèi)新生血管與病理結(jié)果較為一致，為斑塊內(nèi)新生血管提供了新的檢測技術(shù)，可用于評估易損斑塊及預(yù)測卒中風(fēng)險。

本研究Meta分析存在一些局限性：SMI檢查儀器為Toshiba Aplio500，現(xiàn)尚未普遍使用；納入文獻(xiàn)的數(shù)量及樣本量較少，可能存在選擇偏倚；頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)及頸動脈支架植入術(shù)是預(yù)防和治療缺血性腦卒中的主要方法，因此在臨床實際工作中，不能獲得所有斑塊組織行病理學(xué)檢查；目前對斑塊內(nèi)新生血管的分級尚未統(tǒng)一，未來還需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，SMI診斷頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的敏感性和特異性均較高，可對頸動脈易損斑塊早發(fā)現(xiàn)、早診斷，為減少臨床腦血管病事件提供較好的技術(shù)手段。