沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者心功能和免疫因子表達(dá)的影響

童曉紅 丁家望 李 松 李穩(wěn)慧 吳 輝

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 心血管內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003)

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)以左心室或者雙心室擴(kuò)張伴有收縮功能障礙為主要的病理生理特征[1]，常表現(xiàn)為進(jìn)行性的心力衰竭、心律失常、栓塞甚至猝死等。該病若得不到及時(shí)有效的治療，5年生存率只有50%左右[2，3]，而目前治療該病的主要措施依賴于藥物干預(yù)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，為心衰患者的治療帶來(lái)了希望[4，5]，但其在DCM患者中的臨床療效及作用機(jī)理未見(jiàn)明確報(bào)道。本研究主要探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)DCM患者心功能的影響及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料

入選2017年7月～2018年5月在我院就診的DCM患者50例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例。所有患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖、心電圖、冠脈CTA或者冠脈造影排除冠心病、先心病以及高血壓心臟病，并排除肝腎功能異常以及高鉀血癥。對(duì)照組包括男14例，女性11例；平均年齡(45.3±6.1)歲；觀察組男性12例，女性13例，平均年齡(43.6±5.4)歲，所有患者心功能處于II～I(xiàn)II級(jí)，按NYHA分級(jí)法進(jìn)行評(píng)估。入選患者均知曉本研究詳情并自愿參與，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予規(guī)范的利尿劑(呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯)、β受體阻滯劑、洋地黃等藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)J20170344，50 mg/粒)，50 mg/次，bid，對(duì)照組給予貝那普利片(10 mg/片)，10 mg/次，qd，3個(gè)月后進(jìn)行心功能評(píng)估及免疫指標(biāo)檢測(cè)。

1.3 左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末期內(nèi)徑的檢測(cè)

應(yīng)用彩色多普勒超聲儀(美國(guó)GE公司)測(cè)定患者治療前后左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDD)。LVEF是指每搏輸出量占左心室舒張末容積的比率。LVEF是一個(gè)容積相關(guān)參數(shù)，首先應(yīng)用心臟超聲技術(shù)測(cè)量出左心室的容積，包括舒張末容積和收縮末容積，計(jì)算射血分?jǐn)?shù)。另外，應(yīng)用彩色多普勒超聲儀測(cè)量LVDD，共測(cè)量3次，數(shù)據(jù)取其均值。

1.4 免疫指標(biāo)檢測(cè)

分別于治療前及治療結(jié)束時(shí)采集患者的外周靜脈血5 mL，室溫放置30 min后，以2 500 rpm離心10 min，提取上層血清于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA法檢測(cè)血清中的高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、入選時(shí)NHYA心功能分級(jí)等一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料情況

注：與對(duì)照組比較，均P>0.05

2.2 兩組LVEF和LVDD的比較

兩組患者治療前LVEF和LVDD均無(wú)明顯差異(均P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組患者LVEF較治療前明顯升高(P<0.01)，LVDD較治療前明顯減少(P<0.01)。與對(duì)照組比較，觀察組治療后的LVEF改善和LVDD減少更明顯(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者LVEF和LVDD的比較

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVDD：左室舒張末期內(nèi)徑；同組與治療前比較，aP<0.01；治療3月后與對(duì)照組比較，bP<0.05

2.3 兩組患者血清免疫因子表達(dá)的比較

治療前，兩組患者血清中的HMGB1、IL-6及TNF-α表達(dá)水平無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組患者HMGB1、IL-6及TNF-α的表達(dá)水平均明顯降低(均P<0.01)。與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清中HMGB1、IL-6及TNF-α表達(dá)水平降低更明顯(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩患者治療血清免疫因子表達(dá)水平的比較

注：HMGB1：高遷移率族蛋白B1；IL-6：白介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α； 同組與治療前比較，aP<0.01； 治療3月后與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討論

DCM主要是由于發(fā)生重構(gòu)的心肌組織出現(xiàn)功能障礙所致，是引起心力衰竭的常見(jiàn)心肌疾病之一[6，7]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫性炎癥、病毒感染等有關(guān)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活在DCM及心力衰竭的病理生理學(xué)進(jìn)展中起著重要作用[8]。

另外，近年研究表明炎癥反應(yīng)也參與了DCM及心力衰竭的病理過(guò)程[9]。急性和慢性的炎癥免疫反應(yīng)是導(dǎo)致DCM的重要因素，與心肌重塑、心肌纖維化密切相關(guān)的IL-1、IL-6、IL-7、IL-17、IL-18等炎性因子可通過(guò)絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)失衡，從而使心肌成纖維細(xì)胞分泌I型、III型膠原，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原的沉積及心肌組織纖維化，促進(jìn)心室的病理性重構(gòu)和擴(kuò)張[10，11]。另外，IL-1和IL-6還與DCM的心功能惡化程度有關(guān)。研究表明，存在于真核細(xì)胞核中的HMGB1，通過(guò)主動(dòng)分泌和被動(dòng)釋放方式轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，刺激IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，啟動(dòng)炎癥應(yīng)答，在組織器官的損傷過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[12]。

用于治療心力衰竭的新型藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑[13，14]，已被廣泛應(yīng)用于臨床，但其在DCM中的療效及具體作用機(jī)制還未見(jiàn)報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加服沙庫(kù)巴曲纈沙坦，治療3個(gè)月后能明顯提高DCM患者的LVEF，縮小LVDD，改善患者的生活質(zhì)量。本研究還表明，與對(duì)照組比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能進(jìn)一步降低DCM患者血清中炎性細(xì)胞因子HMGB1、IL-1和TNF-α的水平。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦一方面可能通過(guò)抑制腦啡肽酶，增強(qiáng)利鈉系統(tǒng)的有益作用，起到排鈉利尿、舒張血管和保護(hù)心臟等作用；另一方面，通過(guò)拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，舒張血管、促進(jìn)尿鈉排泄、減輕心臟的前后負(fù)荷、降低左室舒張末壓、改善心臟舒縮功能[15]。而本研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦還能通過(guò)抑制HMGB1的表達(dá)，減少TNF-α、IL-6的分泌，進(jìn)而改善炎性因子促發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡、膠原沉積和纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯改善DCM患者的心功能指標(biāo)，其作用可能與調(diào)節(jié)HMGB1、IL-6及TNF-α的表達(dá)水平有關(guān)。