基于免疫療法的腫瘤免疫系統(tǒng)的Filippov 模型的研究

王令君 楊友蘋

(山東師范大學數(shù)學與統(tǒng)計學院，250358，濟南)

1 引 言

自20世紀90年代起,細胞免疫治療受到科學界關注,21世紀免疫治療在腫瘤治療領域中取得了諸多進展.研究表明免疫系統(tǒng)可以識別并消除腫瘤細胞,因此如何利用免疫治療增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性,控制和清除腫瘤細胞意義重大.一些研究者用偏微分方程的空間模型和常微方程的非空間模型來研究腫瘤免疫系統(tǒng)的相互作用[1,2],但并未研究腫瘤免疫反應中免疫治療的作用.目前有人提出了在腫瘤微環(huán)境下,通過免疫治療[3-6],如接種疫苗來刺激免疫系統(tǒng)或直接注射T細胞或細胞因子來增加免疫系統(tǒng)活性,從而達到治療的目的.有研究提出腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)的相互作用可看作捕食與被捕食模型,其中腫瘤細胞是被捕食者,免疫細胞是捕食者的具有常數(shù)治療效果的動力學模型[7,8].目前的腫瘤免疫治療策略主要集中在四個方面:一是腫瘤疫苗, 如DC疫苗,DNA疫苗等；二是細胞因子,如IL-2,IL-7等；三是免疫檢查點抑制劑,包括CTLA-4抗體, PD-1抗體,PD-L1抗體等；四是過繼細胞輸入(ACT).但這些治療措施若持續(xù)實施不僅其療效會降低還會對宿主免疫系統(tǒng)帶來一定程度的傷害,因此需要更合理的腫瘤—免疫治療策略,來控制和清除清除腫瘤細胞.本文采取的具有Logistic[9]增長和HollingⅡ增長[10]的具有閾值策略的捕食與被捕食模型在免疫治療中更具有現(xiàn)實意義.本文以腫瘤細胞為控制目標,當腫瘤細胞數(shù)量達到一定的閾值時,采取免疫治療,通過直接注射免疫細胞的方式,增加免疫系統(tǒng)抗腫瘤活性的同時降低腫瘤細胞的增長,否則不采取免疫治療.本文研究了關于腫瘤免疫效應系統(tǒng)的Filippov模型的全局動力學行為,用Matlab對結論進行了數(shù)值模擬分析了閾值策略的免疫療法的效用.

2 Filippov 模型

建立如下的模型：

(1)

(2)

令z=(x,y)T,σ(z)=x-xc,

則系統(tǒng)(1)和(2)可轉化為如下模型

(3)

定義1(i)∑∈M是滑動段,當且僅當在∑上有〈n,f1(z)〉>0且〈n,f2(z)〉<0;(ii) ∑1∈M是逃逸區(qū),當且僅當在∑1上有〈n,f1(z)〉〈n,f2(z)〉>0,其中n=(1,0)T表示σ(z)在M上的梯度.

定義2(i) 如果f1(z)=0,σ(z)<0,或者f2(z)=0,σ(z)>0,則稱z是系統(tǒng)(3)的真平衡點;

(ii) 如果f1(z)=0,σ(z)>0,或者f2(z)=0,σ(z)<0,則稱z是系統(tǒng)(3)的假平衡點;

(iii) 如果αf1(z)+(1-α)f2(z)=0,σ(z)=0,其中

則稱z是系統(tǒng)(3)的偽平衡點.

注1設定義在區(qū)域G1上的系統(tǒng)為S1,定義在區(qū)域G2上的系統(tǒng)為S2.由定義2 可知,當軌線穿過不連續(xù)邊界M時,其系統(tǒng)動力學就會改變,所以一個假平衡點不會穩(wěn)定.

3 全系統(tǒng)的動力學性態(tài)

3.1子系統(tǒng)S1的動力學性態(tài)子系統(tǒng)S1的形式為

(4)

引理1系統(tǒng)(4)在G1無極限環(huán).

證(i)系統(tǒng)(4)在G1上的雅克比矩陣為

下面只討論R01>1時,系統(tǒng)(4)的正平衡點.有下式成立

(5)

方程組(5)的第二式等價于

g1(x)=mx2+(d+mc-p)x+dc=0.

(6)

定理2如果R01>1,p-d-mc>0,則Δ1>0,E12在G1是全局漸近穩(wěn)定的.

3.2子系統(tǒng)S2的動力學性態(tài)子系統(tǒng)S2的形式為

(7)

引理2系統(tǒng)(7)在G2無極限環(huán).

R02>1時,子系統(tǒng)S2有下式成立

(8)

方程組(8)的第二式等價于

g2(x)=mx2+(d+mc-p-s)x+(d-s)c=0.

(9)

同理于子系統(tǒng)S1的正平衡點的討論,對子系統(tǒng)S2有以下結論.

Δ2=(p-d-mc+s)2-4m(d-s)c.

定理4如果R02>1,p-d-mc+s>0,則Δ2>0,E22在G2是全局漸近穩(wěn)定的.

4 全局動力學及數(shù)值模擬

因為R02>R01,Δ2>Δ1,所以只需討論R01>1時,系統(tǒng)(3)的動力學行為.

由Filippov 凸方法[11],得滑動模型為

(10)

令F(y)=0,得

同理在D2,有

=aη(1-bxc)(lnB1-lnA1)>0,

圖1 系統(tǒng)(3)極限環(huán)不存在的情況

圖全局漸進穩(wěn)定

此時無論軌線是從G1出發(fā)還是從G2出發(fā),都將切中滑動段趨于偽平衡點Es,且腫瘤細胞數(shù)量等于所給閾值水平.定理6的數(shù)值模擬圖見圖3.

圖3 Es全局漸進穩(wěn)定

圖全局漸進穩(wěn)定

5 結 語

本文研究了具有l(wèi)ogistic模型和HollingⅡ型函數(shù)的腫瘤免疫反應的Filippov模型,由捕食與被捕食模型原理,得到了子系統(tǒng)正平衡點的穩(wěn)定性以及滑動系統(tǒng)偽平衡點的穩(wěn)定性.研究了閾值策略下的免疫治療對腫瘤免疫反應的作用和不同閾值下系統(tǒng)的全局穩(wěn)定性,并通過數(shù)值模擬對系統(tǒng)全局動力學進行了分析.結果表明,基于閾值取值的不同,帶有閾值策略的免疫治療不僅可以控制腫瘤細胞數(shù)量而且增強了免疫系統(tǒng)的活性,相同的免疫治療效應會使系統(tǒng)有不同的平衡解,系統(tǒng)的解最終穩(wěn)定在子系統(tǒng)的真平衡點或者滑動系統(tǒng)的偽平衡點.