HER2 靶向藥物聯(lián)合化療治療HER2 陽性涎腺導(dǎo)管癌1 例

王梓聿， 衣曉麗， 袁勝利

（1. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部； 2. 青島市市立醫(yī)院本部腫瘤二科，山東 青島 266012）

涎腺導(dǎo)管癌（SDC）是一種罕見的涎腺惡性腫瘤，占所有涎腺腫瘤的10%，它的組織學(xué)特征與乳腺導(dǎo)管癌高度相似。 由于SDC 的罕見性，其臨床病理學(xué)特征的數(shù)據(jù)很少。SDC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)聯(lián)合放療，但預(yù)后較差。 人生長因子受體2（HER2）陽性表達的SDC 具有較強的侵襲力， 且在所有SDC 中占比較大。 術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HER2 陽性SDC 病例的標(biāo)準(zhǔn)治療，目前仍存在爭議，國內(nèi)尚無相關(guān)研究報道。 我科收治1 例經(jīng)根治術(shù)、輔助放療后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的HER2 陽性頜下腺SDC，應(yīng)用曲妥珠單抗和吡咯替尼聯(lián)合化療的治療方案， 取得了良好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

患者男性，56 歲。 因“左側(cè)頜下腺癌術(shù)后1 年余，放化療后咳嗽、喘憋2 個月”于2017-05-10 收入我院。 查體：患者入院時未見陽性體征。 現(xiàn)病史：患者于2016-02-20 在外院行“左側(cè)頜下腺癌根治術(shù)”。術(shù)后病理：（左側(cè)頜下腺）涎腺導(dǎo)管癌。 免疫組化結(jié)果：CK（+）、AR（+++）、HER2（+++）、GCDFP-15（+）。術(shù)后分期：Ⅱ期pT2N0M0。 術(shù)后行輔助放療。 2016-10 發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移， 行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，6 個周期后療效評價為疾病進展（progressive disease，PD），改用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療2 個周期，療效評價仍為PD。 2017-05-11 胸部CT 示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（圖1）；頭頸部CT、 發(fā)射型計算機斷層掃描 （ECT）， 腹部CT、ECT，顱腦磁共振成像（MRI）無異常。 實驗室檢查：無明顯異常。 初步診斷：左側(cè)頜下腺癌，根治術(shù)后pT2N0M0 輔助放療后， 肺轉(zhuǎn)移IV 期rT0N0M1 二線化療后。 美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀況評分為1 分。排除化療禁忌后，于2017-05-25—2017-08-01 給予患者曲妥珠單抗（6 mg/kg）聯(lián)合長春瑞濱25 mg/m2（第1、8 天）+奈達鉑30 mg/m2（第2、3天）方案化療，每3 周重復(fù)1 次為1 個周期，患者行第2 個周期治療后， 療效評價為部分緩解（partial response，PR）（圖2），但因個人原因未再行抗腫瘤治療及復(fù)查。

圖1 2017-05-11 患者胸部CT 平掃結(jié)果顯示雙肺多轉(zhuǎn)移瘤，大者約7 mmFigure 1 2017-05-11 chest CT scan images showing multiple metastatic tumors of both lungs, the big one measured 7 mm

2018-11-11 患者因“左頜下腺癌術(shù)后2 年余，多線抗腫瘤治療后，咳嗽、憋喘2 周”第2 次入我院。入院查體無明顯陽性體征。 2018-11-13 胸部CT 示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較之前明顯增大（圖3）。 頭頸部CT、ECT，腹部CT、ECT，顱腦MRI 無異常。 查血：癌胚抗原（CEA）結(jié)果為212.17 ng/mL。 2018-11-19 行吡咯替尼400 mg（第1~14 天，每3 周1 次）聯(lián)合白蛋白紫杉醇135 mg/m2（每周1 次）+卡培他濱1 g/m2（第1~14 天，2 次/天），每3 周重復(fù)1 次為1 個周期。1 個周期治療后復(fù)查，療效評價為PR（圖4）。 2018-12-10 和2018-12-30 復(fù)查CEA，結(jié)果分別為110.76、48.32 ng/mL，復(fù)查胸部CT 結(jié)果見圖5。治療期間曾出現(xiàn)2 次腹瀉，蒙脫石散治療后好轉(zhuǎn)。

注：A. 肺窗， 病灶位于左肺上葉后段； B. 肺窗， 病灶位于左肺上舌段；C. 縱隔窗，病灶位于左肺上葉后段；D. 縱隔窗，病灶位于左肺上舌段。

圖2 2017-07-06 胸部CT 平掃顯示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小Figure 2 2017-07-06 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors significantly reduced in both lungs圖3 2018-11-13 胸部CT 增強結(jié)果顯示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯增大，大者約15 mmFigure 3 2018-11-13 chest CT images showing that multiple metastatic tumors in lungs were significantly bigger than the former one, and the largest is about 15 mm

2 討論

圖4 2018-12-05 胸部CT 平掃結(jié)果示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小Figure 4 2018-12-05 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors in both lungs were significantly smaller than the former one

圖5 2018-12-29 胸部CT 平掃增強結(jié)果示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小Figure 5 2018-12-29 chest CT scan images showing that multiple metastatic tumors in both lungs were significantly smaller than the former one

SDC 是一種罕見的唾液腺惡性腫瘤，主要位于腮腺，少見于下頜下腺。 SDC 具有獨特的病理和臨床特征[1-3]。 這種腫瘤最重要的組織學(xué)特征是它與導(dǎo)管型乳腺癌有驚人的相似之處[4]。 HER2 是受體酪氨酸激酶表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）家族的成員。1999-10—2001-08，Cornolti 等[5]在6 個參與機構(gòu)里篩選了137 例涎腺癌患者，HER2 過表達的患者占17%， 而HER2 過表達在SDC 中非常常見，12 例中有10 例（83.3%）HER2 表達呈陽性， 在最常見的亞型腺樣囊性癌中，HRE2陽性表達罕見（4%）。由此可見， SDC 通常過度表達HER2。 近25%的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌表現(xiàn)出HER2基因擴增， 導(dǎo)致預(yù)后不良和對細胞毒素的相對抗性[6-7]。 曲妥珠單抗以高親和力結(jié)合到HER2 的細胞外結(jié)構(gòu)域，抑制過表達HER2 的腫瘤細胞增殖。 在HER2 陽性乳腺癌的輔助治療中， 曲妥珠單抗治療聯(lián)合紫杉類和鉑類等化療藥物可改善生存率。Glisson 等[8]報告了HER2 陽性轉(zhuǎn)移性頜下腺SDC的病例，其對曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的初始治療方案具有完全和持久的臨床反應(yīng)， 療效顯著。曲妥珠單抗治療HER2 陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的涎腺腫瘤已作為2B 類證據(jù)被納入2018 版美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）發(fā)布的指南中。

吡咯替尼是一種口服的不可逆的泛ErbB 受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗HER1、HER2 及HER4 的活性[9-10]。1 項多中心、隨機、雙盲Ⅱ期臨床研究報道了吡咯替尼+卡培他濱（研究組）對比拉帕替尼+卡培他濱（對照組），治療既往接受紫杉類、蒽環(huán)類、抗HER2 藥物后， 疾病發(fā)生進展的晚期HER2 陽性乳腺癌患者的療效，中位隨訪15 個月后，研究組療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；研究組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為78.5%，對照組為57.1%，研究組具有更高的客觀緩解率（P=0.01）；無論既往是否接受過曲妥珠單抗治療的患者， 研究組中位無進展生存期（progression free survival，PES）長于對照組（HR=0.363，P＜0.001），分別為18.1 個月和7.0 個月；吡咯替尼常見的不良反應(yīng)為腹瀉[11-12]。 本例患者治療2 個周期后曾出現(xiàn)2 次腹瀉，口服蒙脫石散對癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，提示口服吡咯替尼耐受性較好。

本例患者第1 次入院前，曾于外院接受二線化療，效果一般。 根據(jù)2017 版NCCN 指南，可選擇的方案僅有化療。 本例患者術(shù)后病理結(jié)果為：HER2（+++）。 參考國外關(guān)于HER2 陽性涎腺癌應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療的研究[9]，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療不但能抑制過表達HER2 腫瘤細胞的增殖，而且可以提高腫瘤細胞對化療的敏感性，從而提高化療的效果。 患者第2 次入院復(fù)查時， 病情明顯進展。2018 版NCCN 指南中已有HER2 陽性患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療的指引， 應(yīng)用吡咯替尼聯(lián)合化療，理論上更優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療， 抑制HER1、HER2 及HER4 靶點的同時，聯(lián)合細胞毒性藥物，給予腫瘤細胞更大的殺傷力。

綜上所述，由于SDC 的罕見性，其臨床治療的研究很少。 國外有關(guān)研究已經(jīng)證明了曲妥珠單抗對HER2 陽性SDC 的有效性，并納入指南。 而泛靶點抑制劑吡咯替尼聯(lián)合化療可能成為更具優(yōu)勢的治療方案。 由于病例數(shù)量有限，尚缺乏大樣本臨床研究證實，故需要進一步積累病例和治療經(jīng)驗。