生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血的效果及對血流動力學(xué)的影響

楊 岳，李寶純，霍建鳳

肝硬化為常見慢性進(jìn)行性肝病，晚期并發(fā)癥較多，食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding, EGVB)最為嚴(yán)重，肝硬化患者中有12%～85%存在食管靜脈曲張，其中30%～40%的患者會發(fā)生靜脈曲張破裂而引起消化道出血，病死率極高[1]。如何有效治療肝硬化伴EGVB，降低患者病死率是目前醫(yī)學(xué)界重點關(guān)注的領(lǐng)域之一[2]。奧曲肽、質(zhì)子泵抑制劑、止血藥物等補液保守治療以及胃鏡下曲張靜脈套扎等是肝硬化伴EGVB的主要治療方法[3]。研究證實生長抑素止血效果明顯，能選擇性減少門靜脈血流，降低肝血流量和引起出血的肝竇灌注量并降低門靜脈壓力，且對機(jī)體血流動力學(xué)影響不大[4]；有文獻(xiàn)報道，β受體阻滯劑普萘洛爾口服后也可有效降低機(jī)體心排血量，促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮，減少門靜脈血流量并降低門靜脈壓力[5]。還有研究表明，藥物聯(lián)合使用能夠有效提高藥物的療效[6]。鑒于此，本研究以生長抑素和普萘洛爾作為治療藥物，對比二者單一用藥或聯(lián)合應(yīng)用對肝硬化伴EGVB的治療效果及對血流動力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年5月—2019年1月我院收治的肝硬化伴EGVB患者為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：入院后均經(jīng)B超、X線及胃鏡檢查確診為肝硬化伴EGVB；患者自主意識清晰；本次研究獲得患者書面知情同意書，同時經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：非食管胃底靜脈曲張的消化道出血；對生長抑素和普萘洛爾不耐受或有反指征；合并有心、肺和腎等臟器嚴(yán)重原發(fā)??；敏感體質(zhì)，對本研究中所用藥物存在禁忌證。③剔除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究依從性較差者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療者。參照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入80例肝硬化伴EGVB患者，依據(jù)患者治療方法不同分為A組28例、B組25例、C組27例。A組男16例，女12例；年齡35～65(49.51±2.06)歲；病因：乙型肝炎17例，酒精性肝炎8例，其他3例；肝功能分級(Child-Pugh分級)：A級6例，B級19例，C級3例。B組男15例，女10例；年齡36～63(49.10±2.11)歲；病因：乙型肝炎15例，酒精性肝炎6例，其他4例；Child-Pugh分級：A級4例，B級16例，C級5例。C組男15例，女12例；年齡35～63(50.03±2.01)歲；病因：乙型肝炎16例，酒精性肝炎7例，其他4例；Child-Pugh分級：A級7例，B級16例，C級4例。3組性別、年齡、病因、Child-Pugh分級等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有入組患者均常規(guī)禁飲、禁食，積極治療原發(fā)病的同時調(diào)整患者血壓和血糖、止血、補液，并進(jìn)行保肝、營養(yǎng)支持等常規(guī)對癥處理。A組采用生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，給予生長抑素(揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066708)250 μg加入生理鹽水20 ml靜脈注射，維持靜脈滴注(250 μg/h)每6～8 h給藥1次，同時給予普萘洛爾(亞邦藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020133)10 mg口服，3/d，調(diào)整用量使心率降低25%，且確保心率≥60/min。B組應(yīng)用生長抑素治療，給予生長抑素250 μg加入生理鹽水20 ml靜脈注射，維持靜脈滴注(250 μg/h)每6～8 h給藥1次。C組應(yīng)用普萘洛爾治療，給予普萘洛爾10 mg口服，3/d，調(diào)整用量使心率下降25%，但不低于60/min。3組均連續(xù)治療3 d。

1.3療效評估 依據(jù)患者臨床癥狀改善情況、出血控制情況等評估臨床療效[7]。顯效：治療后1 d內(nèi)出血現(xiàn)象控制，患者呼吸、脈搏、血壓等生命體征平穩(wěn)；有效：治療后3 d內(nèi)出血現(xiàn)象有效控制，生命體征輕微波動；無效：治療后4 d出血現(xiàn)象未有效控制，需改用其他止血方案?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) ①血流動力學(xué)指標(biāo)測定：治療前和治療結(jié)束后，確保入組患者空腹?fàn)顟B(tài)，患者保持仰臥位，采用iE33飛利浦多普勒超聲診斷儀探查門靜脈主干，取樣長度設(shè)為3 cm，取樣線與血流呈60°角，測量中心靜脈壓(CVP)、門靜脈壓(PVP)、門靜脈血流速度(VPV)，每項指標(biāo)均連續(xù)測量3次取平均值，所有操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。②肝靜脈壓力梯度(HVPG)及胃腸激素水平檢測：介入室采用血管造影機(jī)和多道心電血壓儀行血管穿刺，測量HVPG；采集入組患者3 ml肘靜脈血，常規(guī)離心取上清液置于-20℃冰箱保存待用，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清胃動素、胃泌素、生長抑素水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)實業(yè)有限公司。③不良反應(yīng)：觀察3組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 A組臨床總有效率明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。B組臨床總有效率與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組肝硬化伴EGVB患者的臨床療效比較[例(%)]

注：A組采用生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血；與A組比較，aP<0.05

2.2治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)變化 治療前，3組CVP、PVP、VPV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組PVP較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組其余指標(biāo)組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組肝硬化伴EGVB患者治療前后的血流動力學(xué)指標(biāo)變化

注：A組采用生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血，CVP為中心靜脈壓，PVP為門靜脈壓，VPV為門靜脈血流速度；與治療前比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.3治療前后HVPG及胃腸激素水平比較 治療前，3組HVPG、胃動素、胃泌素、生長抑素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組HVPG、胃動素、胃泌素、生長抑素較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組肝硬化伴EGVB患者治療前后的HVPG及胃腸激素水平比較

注：A組采用生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血，HVPG為肝靜脈壓力梯度；與治療前比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組肝硬化伴EGVB患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：A組采用生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血

3 討論

EGVB是肝硬化引起的門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立、開放，致使食管-胃底靜脈曲張，曲張靜脈變薄，而易被粗糙食物損傷，也可被反流胃酸所腐蝕，并且壓力升高會導(dǎo)致靜脈破裂發(fā)生大出血，是引起肝硬化患者死亡的重要原因[8-9]。目前，國內(nèi)外對肝硬化伴EGVB的治療方案眾多，主要有物理治療和藥物治療，其中藥物治療以生長抑素、普萘洛爾等為主[10-11]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)肝硬化患者靜脈注射生長抑素后可選擇性地減少門靜脈血流，使肝血流量、門靜脈壓力降低。也有研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的生長抑素類似物可通過生長抑素抑制胰高血糖素的分泌而減輕內(nèi)臟血管的收縮，能明顯降低門靜脈壓力[12]。Sieber等[13]通過實驗也證實，生長抑素并不直接作用于內(nèi)臟血管平滑肌細(xì)胞，而是通過抑制胰高血糖素的分泌而引起內(nèi)臟血管收縮和減少內(nèi)臟血流。鐘朝暉等[14]實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝硬化過程中通過激活特異的生長抑素受體亞型基因引起的特異受體亞型mRNA的合成增加，從而調(diào)節(jié)特異的生長抑素受體介導(dǎo)的生長抑素類似物治療肝硬化門靜脈高壓癥。普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，能夠長效降低門靜脈壓力，可通過β1受體阻滯作用，減慢心率、從而降低心輸出量及內(nèi)臟循環(huán)血容量，進(jìn)而影響門靜脈血流量并降低門靜脈壓力；還可阻滯血管壁β2受體，使α受體興奮性增高，內(nèi)臟循環(huán)阻力增高，從而降低腸血流量和門靜脈壓力；同時可選擇性減少奇靜脈血流量，明顯減少曲張靜脈血流量，從而降低曲張靜脈的腔內(nèi)壓和管壁張力，防止破裂出血[15]。

但目前尚缺乏生長抑素聯(lián)合普萘洛爾用于肝硬化伴EGVB患者的臨床治療研究，因此對于其聯(lián)合用藥研究是未來的一大趨勢。而本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組臨床總有效率明顯高于B組和C組，但B組與C組相比較差異無顯著性，表明生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化伴EGVB患者的臨床療效明顯優(yōu)于二者單一用藥，生長抑素聯(lián)合普萘洛爾協(xié)同發(fā)揮止血、減少曲張靜脈血流量、降低曲張靜脈的腔內(nèi)壓和管壁張力、防止破裂出血等作用，實現(xiàn)增強臨床治療效果的目的。本次研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，3組僅PVP較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，3組治療后的CVP、VPV相較差異無顯著性，且3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；表明聯(lián)合用藥對患者血流動力學(xué)的影響并未較二者單一用藥時明顯增大，足以說明聯(lián)合用藥治療肝硬化伴EGVB的安全性好。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，3組HVPG、胃動素、胃泌素、生長抑素較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組。HVPG是評估門靜脈高壓的有效指標(biāo)[16]，胃動素、胃泌素、生長抑素是反映機(jī)體胃腸動力的常見指標(biāo)，聯(lián)合用藥患者的HVPG、胃動素、胃泌素、生長抑素明顯低于二者單一用藥。藥物生長抑素屬于天然肽類激素，能夠有效地抑制內(nèi)源性擴(kuò)血管活性物質(zhì)以及肝星狀細(xì)胞收縮，阻斷血管擴(kuò)張，從而有效地降低門靜脈血流量和壓力，間接調(diào)節(jié)患者胃腸激素的水平[17]；而普萘洛爾能夠有效降低患者脾靜脈以及門靜脈主干血流量，減少門靜脈系統(tǒng)的血流灌注，降低患者門靜脈高壓[18]。故生長抑素聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化伴EGVB患者時能發(fā)揮較好的協(xié)同作用，在有效降低門靜脈高壓的同時明顯改善患者的胃腸動力，臨床積極作用明顯。

基于以上分析，本次研究初步證實了生長抑素聯(lián)合普萘洛爾可明顯提高肝硬化伴EGVB患者的臨床療效，能夠有效降低門靜脈高壓、調(diào)節(jié)胃腸激素水平，并且對患者血流動力學(xué)影響不大，或可作為肝硬化伴EGVB患者的一種安全有效的治療方案。